糖尿病心肌病的治療現(xiàn)狀及展望

陳柳瑩 張躍明

糖尿病是以高血糖和高血脂為特征的代謝性疾病，其由于胰島素抵抗和(或)胰島素分泌缺陷而導致碳水化合物，脂肪和蛋白質代謝受損。糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)對人類的健康造成了巨大的危害。DCM以左心室肥厚，心肌纖維化和左心室收縮和舒張受損為特征，病理生理機制包括代謝改變的底物代謝、微血管功能障礙、腎素-血管緊張素 - 醛固酮系統(tǒng)(RAAS)激活、氧化應激、心肌細胞凋亡、線粒體功能障礙以及受損的Ca2+處理，最終引起冠狀動脈病變、心功能不全(HF)甚至猝死等。一系列分子和信號通路，例如NLRP3炎性小體和細胞外調節(jié)蛋白激酶(ERK)也參與了糖尿病心肌病的發(fā)生、發(fā)展。DCM在心臟功能和結構改變方面獨立于高血壓、冠狀動脈疾病或任何其他已知的心臟疾病，是糖尿病患者死亡的重要原因。鑒于DCM所導致的嚴重后果，糖尿病心肌病已引起國內外研究者的重視，諸多研究成果已被證實可用于DCM的治療。

一、DCM的藥物治療

針對DCM的發(fā)病機制及病理生理特點，目前許多藥物已被研究證實能夠延緩DCM者心肌病變的進展，進而起到保護心肌的作用，改善患者的預后。

1.降糖藥物:由于高血糖作為DCM發(fā)生、發(fā)展的首要因素，因此控制血糖為治療DCM的第一步措施并且貫穿DCM患者治療的整個過程。Eurich等[3]通過對納入了34000例糖尿病和心力衰竭患者的9項研究的Meta分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠使左心室射血分數降低的心力衰竭患者全因病死率降低20%，而不增加乳酸中毒、腎功能下降等不良反應，從而證明二甲雙胍是HF患者血糖控制的安全選擇，也是唯一被證明能降低心力衰竭患者的病死率和住院率的降糖藥。Joubert等[4]通過降糖鈉 - 葡萄糖協(xié)同轉運蛋白2(SGLT2)抑制劑達格列凈和胰島素增敏劑吡格列酮治療T2DM小鼠。兩種處理都降低了模型小鼠的O-GlcNAc蛋白水平，并且發(fā)現(xiàn)達格列凈成功地阻止了肥厚型心肌病的發(fā)展。實驗表明，葡萄糖毒性本身可以引發(fā)心臟功能障礙，降糖藥可以糾正這一過程，SGLT2抑制劑存在潛在的心血管益處。降血糖治療能夠從源頭上控制高血糖引起的心肌病變，降低糖尿病合并心力衰竭患者的住院率和病死率。

2.他汀類藥物：糖尿病患者均存在不同程度的胰島素缺乏或抵抗，從而導致脂肪酸β氧化增強，引起心肌細胞的脂質代謝異常。血脂異常在糖尿病早期就可出現(xiàn)，通過增強細胞的氧化應激反應對心肌細胞和冠狀動脈內皮產生損害。Bai等[5]通過對高脂飲食誘導的糖尿病小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)，高血糖、高脂血癥能夠引起Inpp5f過表達，從而引起DCM。Luo等[6]的研究證實瑞伐他汀通過抑制2型糖尿病大鼠模型中的NLRP3炎性小體和MAPK途徑來緩解糖尿病心肌病。Shida等[7]同樣證實汀類能減輕DCM心肌細胞的氧化應激從而改善DCM并改善冠狀動脈微血管。由此，加強他汀類藥物的降脂治療能夠使DCM患者受益。

3.血管緊張素轉換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ受體抑制劑:糖尿病與心血管疾病高發(fā)生率之間的聯(lián)系之一是腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活。RAAS在DCM的發(fā)展中起主要作用，因為它能夠促進動脈粥樣硬化，抑制心室重構。局部心肌中血管緊張素Ⅱ水平的升高能夠誘導心肌細胞活性氧的產生，加重氧化毒性，從而引起心肌細胞的凋亡和廣泛的心肌纖維化。血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)及血管緊張素Ⅱ受體抑制劑(ARB)通過抑制血管緊張素轉換酶以及血管緊張素受體Ⅱ，調節(jié)RAAS系統(tǒng)，增加胰島素敏感度，阻斷血管緊張素、醛固酮的高表達對心肌及冠狀動脈的毒害作用，同發(fā)揮強潛在的有益途徑的活性和作用[8]。有動物實驗研究證明，ARB和ACEI類藥物能通過部分阻斷腎素受體表達，抑制高血糖所促進的心肌細胞氧化應激和細胞炎性因子分泌，從而起到心臟功能保護的作用[9]。

4.β受體阻滯劑:隨著對心力衰竭研究的不斷深入，大規(guī)模的臨床研究發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑能夠改善預后，降低心力衰竭患者的住院率和病死率，因而β受體阻滯劑成為治療無禁忌證心力衰竭患者的基本用藥。β受體阻滯劑通過對抗兒茶酚胺類腎上腺素能遞質，阻斷β1受體介導的心臟毒性作用，降低心肌氧耗，這一作用機制對DCM患者有潛在益處[10，11]。Erkan等[12]通過研究證實一種β受體阻滯劑——噻嗎洛爾，在糖尿病大鼠心臟中與肌質網(SR)Ca2+釋放通道ryanodine受體(RyR2)大分子復合物的正?；约熬S持細胞內游離Ca2+([Ca2+]i)穩(wěn)態(tài)和[Zn2+] i的動態(tài)平衡關系密切，其主要通過表現(xiàn)自身的抗氧化活性、拮抗過多的氧化應激反應來維持心肌細胞和循環(huán)中氧化劑/抗氧化劑的平衡，并改善心肌細胞氧化還原狀態(tài)，以此達到改善心臟功能的作用。由此可見，β受體阻滯劑的規(guī)范使用能使DCM患者有所受益。

5.其他藥物:氧化應激反應在DCM的進展的各個環(huán)節(jié)中均發(fā)揮了重要作用，包括產生高級糖基化終產物(AGEs)使抗氧化相關的防御蛋白失活，細胞凋亡加快，最終導致心肌功能障礙、心室重構和心力衰竭，據此許多研究者從抗氧化的角度對DCM的藥物治療展開了一系列研究[13]。除前文所述藥物外，曲美他嗪因具備選擇性抑制長鏈3-酮脂酰輔酶A硫解酶(參與β-氧化的最后一種酶)活性的特性，因而能夠改善心肌細胞的能量代謝，治療上早期給予曲美他嗪可抑制心肌纖維化和心肌細胞凋亡并增強自噬而改善糖尿病心肌病[14]。還存在動物實驗證實，維生素D能夠抑制Fas / FasL系統(tǒng)的表達，后者可被氧化應激反應產生的介質所激活，因而產生一定的抑制心肌細胞凋亡的效應[15]。此外，中藥及復方制劑如活血化瘀方等也為治療DCM提供了新方向[16]。

二、DCM的治療進展

目前已有的藥物治療只能通過調節(jié)DCM發(fā)生、發(fā)展的特定環(huán)節(jié)起到延緩心肌變性、改善心肌代謝，并不能逆轉心肌損傷，因此修復甚至替換受損心肌成了DCM研究的新熱點。

1.超聲靶向微泡破壞技術:超聲靶向微泡破壞技術(UTMD)是一種以無創(chuàng)方式將基因或其他生物活性物質遞送到活體動物器官的新技術，常被用來研究腫瘤細胞的破壞或基因轉染治療惡性腫瘤。如今，研究者們發(fā)現(xiàn)了其在心血管領域中的廣泛應用：Zhang等[17]將裝載aFGF的肝素修飾的微泡(aFGF-HMB)通過UTMD導入1型糖尿病大鼠的體內，利用aFGF可促進血管內皮細胞的增殖細胞和平滑肌細胞的生長從而促進血管生成起到減輕心肌缺血并改善心臟功能的作用，外源性的增加心臟結構中aFGF，達到增加局部心肌血流量的目的。也有研究者將血管生成素-1(Ang-1)基因通過UTMD轉導至模型兔子的梗死心肌區(qū)域內，Ang-1的高表達增強了血管生成，改善了心臟灌注并促進了心肌修復?？梢栽O想，UTMD在DCM的預防、診斷和治療中將發(fā)揮一定的作用。

2.細胞移植：目前有研究認為，DCM可能是一種干細胞疾病，在細胞分化的某個環(huán)節(jié)中出現(xiàn)問題，便會導致干細胞凋亡、壞死以及缺陷的心肌祖細胞和肌細胞形成，影響心肌的再生性修復過程，過早地引起心肌細胞衰老、凋亡以及壞死。骨髓間充質干細胞(BMSCs)是一種多能干細胞，可分化為心肌細胞和血管內皮細胞。在分化過程中，干細胞分泌血管內皮生長因子(VEGF)和促進血管生成并抑制細胞凋亡的因子，從而增強心肌收縮力，減少心肌細胞肥大，抑制細胞外基質合成，減輕基質重塑，促進毛細血管的形成和出血管系統(tǒng)的增殖，最終抑制心室重構和改善心臟。Dong等[18]的研究提示骨髓間充質干細胞移植可能通過上調14-3-3蛋白的表達和抑制Ask1的磷酸化來抑制糖尿病心肌病心肌細胞凋亡。14-3-3蛋白的升高可以通過ask1信號調節(jié)來延緩糖尿病心肌病的進展，改善高血糖引起的糖尿病心肌病的功能障礙。然而Bojan等[19]通過45例門診患者接受粒細胞集落刺激因子治療5天，通過單采血液成分收集CD34+細胞并經心內膜注射的研究發(fā)現(xiàn)，表明CD34+細胞治療DCM的個體差異影響十分巨大，非缺血性DCM患者不能從自體CD34+細胞治療中受益。這些發(fā)現(xiàn)可以作為心力衰竭患者進行干細胞治療領域過程中臨床研究的有用工具。

三、展 望

目前有效控制血糖依然是DCM的基本治療手段，并根據個體差異增加調節(jié)血脂藥物、ACEI/ARB類藥物、β 受體阻滯劑等發(fā)揮心肌保護作用，延緩DCM 的進展，早期使用這些藥物應能帶來明顯改善患者預后。隨著UTMD在心血管領域的應用進一步拓展，此方法或許能成為治療DCM的一種新的技術手段。細胞移植目前雖取得了一定程度上動物試驗的成功，但缺乏臨床試驗，需要更多的循證醫(yī)學證據的支持。

目前，DCM的研究開始向個體化、精準化的方向發(fā)展，新的治療手段和方案需要根據不同患者的生物特性、耐受性和經濟條件等各方面來設計。隨著分子生物學等醫(yī)學基礎學科的逐漸發(fā)展，針對糖尿病及糖尿病心肌病的靶基因、關鍵分子受體、細胞因子及機制的藥物和技術手段將會成為代謝性疾病的研究熱點，同時也可以進一步探索生物制劑、中醫(yī)中藥如在DCM的應用價值。作為臨床疾病治療的藥物或技術，研究者必須從生物利用率高、安全性高、微創(chuàng)甚至無創(chuàng)、易取得、費用低廉等方面進行探索。

綜上所述，DCM是一種多因素、多環(huán)節(jié)共同作用的疾病，隨著醫(yī)學研究的深入，DCM的治療手段將會更加成熟和豐富，未來期待開展更深入、更高質量的基礎和臨床研究，為DCM的各項治療手段提供可靠的循證醫(yī)學證據。