HPV與HIV感染相互影響的研究進(jìn)展

靳大川 左雨點(diǎn) 武淑芳 郭 師 楊亞琦 路德榮 周 濤 郭寶強(qiáng)

人乳頭瘤病毒(human papillomavirus, HPV)是世界上最常見的性傳播疾病病原體[1]。據(jù)估計(jì)，全世界每年有1400萬人新感染HPV[2]。它一種是小的雙鏈環(huán)狀DNA病毒，基因組大約有8000堿基對，分為3個(gè)區(qū)：E區(qū)、L區(qū)、非編碼的長控制區(qū)(long control region, LCR)。按照其L1區(qū)序列的不同，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的HPV被分為200多種亞型。不同亞型之間，L1區(qū)序列的差異不低于10%。這些亞型分屬α、β、γ、Mu、Nu 5個(gè)屬。其中α、β、γ屬包含了大部分亞型[3]。

按照致癌潛力，HPV亞型被分為致癌的高危亞型(high-risk HPV, HR-HPV)和主要引起良性病變的低危亞型(low-risk HPV, LR-HPV)。HR-HPV均為α屬，而β屬和γ屬HPV亞型的感染一般不出現(xiàn)明顯的癥狀。但在人體處于免疫抑制狀態(tài)下(例如器官移植、HIV感染等)，可以誘發(fā)皮膚乳頭狀瘤甚或皮膚癌的發(fā)生[4]。HPV的致癌性主要是由于其E區(qū)編碼的E6和E7蛋白分別抑制P53、pRb抑癌基因，從而抑制正常的細(xì)胞凋亡過程，破壞細(xì)胞黏附和上皮分化，降低通過干擾素應(yīng)答進(jìn)行的免疫應(yīng)答[2, 5]。

國際癌癥研究組織(International Agency for Research on Cancer, IARC)已經(jīng)確認(rèn)HPV感染與宮頸癌、口咽部癌、肛管癌、陰莖癌、外陰癌等多種惡性腫瘤的發(fā)生直接相關(guān)[2]。據(jù)估計(jì)，世界上約5.2%的惡性腫瘤是HR-HPV引起的[6]。但是大部分HPV感染者在初始的12～24個(gè)月內(nèi)無癥狀，并且大多被清除掉，只有約10%發(fā)展為持續(xù)性感染，并進(jìn)一步引起癌變。持續(xù)性感染是啟動(dòng)癌變必須的一步。HPV病毒負(fù)荷和具體亞型都和感染的轉(zhuǎn)歸有密切關(guān)系。合并其他病毒感染，例如人免疫缺陷病毒(human immmunodeficiency virus, HIV)感染，也進(jìn)一步升高其癌變的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

HIV和HPV都是性傳播疾病的病原體。HIV屬于反轉(zhuǎn)錄病毒，有兩條相同的正鏈RNA組成，每條鏈長大約(9.2～9.8)kb。最早于100多年前源于黑猩猩和猴子[7]。HIV是引起獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome， AIDS)的病原體，是世界衛(wèi)生組織確認(rèn)的一類致癌物。1983年和1986年，HIV-1和HIV-2先后被首次分離出來。目前，世界上絕大部分HIV感染(約95%)是HIV-1引起的。HIV-2源于西非，比較少見，致病力也較低。按照最新的數(shù)據(jù)，在2016年全世界大約3600萬人感染有HIV，其中大約2000萬人在接受治療。另外，每年新增大約200萬新的HIV感染者[7]。

HIV的致病機(jī)制主要通過攻擊表達(dá)CD4受體和CCR5及CXCR4趨化因子受體的細(xì)胞，包括CD4+T細(xì)胞、CD68+單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞等。其致病機(jī)制是通過進(jìn)行性破壞CD4+T細(xì)胞，從而破壞細(xì)胞免疫，出現(xiàn)很多機(jī)會(huì)性感染，惡性腫瘤細(xì)胞也有更多的機(jī)會(huì)逃避免疫監(jiān)視。另一方面，HIV激活單核細(xì)胞直接造成組織損傷。最后通過內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙和免疫激活，造成全身性間接的組織損傷[7]。

一般認(rèn)為，HIV和HPV都是性傳播疾病的病原體，二者也都是致癌病原體，區(qū)別在于HPV是直接致癌原，而HIV是間接致癌原[8]。與HPV不同，HIV通過抑制人免疫系統(tǒng)，間接誘發(fā)惡性腫瘤的發(fā)生[8, 9]。20世紀(jì)中期出現(xiàn)的高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒(highly active antiretroviral therapy, HAART)藥物的應(yīng)用，使得HIV患者的預(yù)期壽命大大延長，因?yàn)闄C(jī)會(huì)性感染造成的死亡被大大降低了。但是隨著生存率的提高，非感染性疾病的風(fēng)險(xiǎn)升高，例如，癌癥占據(jù)了HIV患者所有死因中的首位，大概占1/3[10]。研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)生于HIV患者的癌癥大部分是由于致癌病毒引起的，例如HPV[10]。

HPV與HIV之間有著復(fù)雜的相互作用，涉及病毒感染性和宿主免疫等各個(gè)方面[11]。在西方國家，自從30多年前開始HIV流行病學(xué)研究的時(shí)候，就已經(jīng)開始對二者相互作用的研究，但是目前仍然有很多爭議。近年來，二者之間的相互影響也越來越引起國內(nèi)研究者的關(guān)注和重視[3]。本文對HPV和HIV感染的相互影響綜述如下，以供有關(guān)臨床和科研工作者參考。

一、HIV陽性對于HPV感染的影響

1.HIV陽性人群中HPV感染的流行病學(xué):宿主的免疫系統(tǒng)功能狀態(tài)對于HPV的發(fā)生和轉(zhuǎn)歸、進(jìn)展來說，是最重要的一個(gè)影響因素[11]。以往研究中已經(jīng)觀察到，免疫功能下降的人群，例如器官移植術(shù)后的患者，有更高的HPV陽性率，也有更多的持續(xù)性感染和惡性轉(zhuǎn)歸，HIV患者人群中也是如此[12]。

HIV陽性人群中HPV的感染率與患者HIV的病情控制情況有關(guān)，也和發(fā)生時(shí)間、地區(qū)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)情況、年齡、性別、性活躍情況等因素有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)HR-HPV感染明顯相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括CD4<100, HIV VL(病毒負(fù)荷)>50000等。感染了HIV的MSM，40%～76%的人有肛管HR-HPV感染，最常見的是HPV 58亞型。而在異性性接觸人群，這個(gè)概率低一些，大概是9%～44%。另Palefsky等[12]報(bào)道，在HIV陽性的男性人群，HPV感染率高達(dá)93%。有報(bào)道，HIV感染者在發(fā)生血清轉(zhuǎn)換的6周內(nèi)獲得多種新的HPV感染的風(fēng)險(xiǎn)有5倍的升高。HIV陽性患者傾向于在更小的年齡發(fā)生HPV相關(guān)的腫瘤，并且更常常在較年輕時(shí)就進(jìn)展到較晚的階段，這與HIV感染會(huì)降低HPV清除率有關(guān)。多變量分析表明，CD4+計(jì)數(shù)(<200個(gè)細(xì)胞/微升)是最強(qiáng)的獨(dú)立的HR HPV感染和生殖器軟疣預(yù)測因素[11]。

HPV是公認(rèn)的致癌病原體。無論男性還是女性HIV陽性患者，HPV相關(guān)惡性腫瘤的發(fā)生率都明顯升高[2]。宮頸癌和肛管癌是HIV患者最常見的HPV相關(guān)腫瘤[13]。HIV陽性的女性，比HIV陰性的女性，更可能獲得宮頸HPV感染，清除HPV的可能性更低，更可能進(jìn)展成為宮頸癌。研究表明，HIV陽性的女性比陰性群體的宮頸癌發(fā)生率有2～22倍的升高，HIV陽性的死于宮頸癌的女性，比HIV陰性者有27%的升高[2,11]。對全球相關(guān)數(shù)據(jù)的系統(tǒng)回顧分析發(fā)現(xiàn)，HIV陽性的婦女和HIV陰性者比較，前者HPV相關(guān)宮頸損害發(fā)生率是后者3倍，進(jìn)展速度為后者2倍[3,14]。HIV感染者的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)越低，發(fā)生率越高，進(jìn)展速度也越快。但是關(guān)于HAART對于HIV陽性人群中HPV感染的影響，還沒有一致的結(jié)論[3,14]。

在2013年美國的HIV陽性患者中，肛管癌是HPV引起的惡性腫瘤中風(fēng)險(xiǎn)最高的，超過其他解剖部位[3]。侵襲性肛管癌是男性艾滋病患者群體中，HPV引起的風(fēng)險(xiǎn)最高的惡性腫瘤[3]。HIV陽性的男性與HIV陰性的男性比較，肛管癌的發(fā)生率大約是9∶1(45.9%∶5.1%)[3]。男男性接觸(men who have sex with men, MSM)人群中的HIV患者，風(fēng)險(xiǎn)最高，其肛門上皮內(nèi)瘤樣變(anal intra-epithelial neoplasia, AIN)的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的60倍，肛管癌發(fā)生率達(dá)到普通人群30倍以上[3, 15]。在HIV陽性的MSM人群，肛門HPV感染率是HIV陰性者的1.5倍，而肛管癌的風(fēng)險(xiǎn)是HIV陰性者的5倍[1]。在HIV陽性的女性，42%的人有肛管和宮頸HPV感染，而HIV陰性的女性僅有8%。 有人報(bào)道，在亞洲國家，40%～76%的HIV感染的MSM有HR-HPV亞型的感染[1]。HIV陽性者的MSM群體， HPV相關(guān)肛管高度鱗狀上皮內(nèi)瘤變進(jìn)展成惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)是HIV陰性群體的11倍以上，并且進(jìn)展速度更快(57個(gè)月∶64個(gè)月)。即使高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy, HAART)也不能得到改善。但是堅(jiān)持正規(guī)HAART治療的女性HIV陽性患者，HR-HPV感染率是明顯降低的，HR-HPV相關(guān)鱗狀上皮內(nèi)損害清除更快。對此也有研究得到相反的結(jié)論，據(jù)推測可能是因?yàn)檠芯窟x擇的人群病情較重導(dǎo)致研究結(jié)果的差異。

此外，HIV陽性的患者(無論性別)頭頸部惡性腫瘤的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)有中度升高(1.5～4.0倍)。若干橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，HIV陽性個(gè)體與HIV陰性者比較，口腔HPV感染率有2～3倍的升高，即使按照性行為和其他相關(guān)因素進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)上的標(biāo)準(zhǔn)化處理，結(jié)論依然如此[3]。其中，口腔黏膜的α屬HPV感染率是20%～45%，HR-HPV感染率是12%～26%， 而健康人群口腔HPV的感染率是大約7% 。這個(gè)數(shù)據(jù)在不同研究變異較大，可能因?yàn)闃颖臼占吞幚淼姆椒?、檢測方法包含的HPV亞型不同等影響因素有關(guān)。另外，HIV陽性的男性比陰性者陰莖癌的風(fēng)險(xiǎn)有2～3倍升高[2]。

還需要額外引起重視的是，圍生期婦女HIV 陽性者，有更高的HR-HPV亞型感染率、宮頸細(xì)胞學(xué)異常更為常見。這表明對于HIV陽性的圍生期青少年有必要進(jìn)行預(yù)防HPV感染的措施[16]。亞太地區(qū)有19萬10～19歲的青少年HIV感染者，但是只有不到1/3的人接受了適當(dāng)?shù)闹委?。這些人中越來越多的圍生期感染獲得者，可以持續(xù)到成人階段，并有感染其他性傳播感染疾病的風(fēng)險(xiǎn)[16]。

在大部分研究中，并沒有發(fā)現(xiàn)在HIV陽性和陰性的人群中，HPV的易感亞型有什么不同[3]。 與普通人群相同，在HIV陽性并有的異常宮頸細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)的女性群體中，HPV16仍然是最常見的亞型。有正常宮頸細(xì)胞學(xué)表現(xiàn)的患者，其他HR-HPV亞型的感染率更高一些，主要是HPV18和HPV45[12]。

治療HIV感染的HAART方案對于HPV感染的影響還不太明確。有研究發(fā)現(xiàn)HAART的使用并不能改變世界范圍內(nèi)HIV陽性人群的HPV感染率以及癌前病變的進(jìn)程，認(rèn)為HAART可能不能復(fù)原HPV特異性的免疫[2, 17]。但是也有研究報(bào)告，HIV陽性但是堅(jiān)持服用HAART藥物治療的女性人群，有明顯降低的HR-HPV感染率[2]。有研究認(rèn)為HAART不能改變HPV感染率的發(fā)現(xiàn)，可能是由于HAART治療藥物的使用大大延長了HIV患者的生存率，而隨著生存率的提高，感染的概率也提高了[2]。Hampson等[18]發(fā)現(xiàn)采用大劑量治療HIV的蛋白酶抑制劑洛匹那韋可以阻斷HPV引起的宮頸癌，因?yàn)樗梢砸种艸PV E6介導(dǎo)的抑癌基因P53的降解。

2.HIV陽性影響HPV感染的機(jī)制:關(guān)于HIV感染影響HPV流行病學(xué)特征的作用機(jī)制是復(fù)雜的、多個(gè)方面的，而不是單一的作用機(jī)制。已經(jīng)知道HIV感染誘發(fā)的免疫抑制狀態(tài)，會(huì)降低人體對HPV的清除能力導(dǎo)致HPV感染更容易轉(zhuǎn)為持續(xù)性，也更容易轉(zhuǎn)化為惡性腫瘤[11]。CD4+T細(xì)胞是HIV的主要攻擊靶細(xì)胞，CD4+T細(xì)胞數(shù)的下降和HR-HPV亞型感染之間有強(qiáng)烈的相關(guān)性[19]。在健康的個(gè)體，感染的HPV常會(huì)被自然清除，因?yàn)榻】等梭w的T細(xì)胞可以針對HPV病毒的E6和E7抗原產(chǎn)生免疫應(yīng)答。機(jī)體針對慢性HPV病毒感染的免疫應(yīng)答和HPV誘發(fā)的癌前病變的消退都需要CD4+T細(xì)胞的存在。因此HIV陽性人群中CD4+細(xì)胞的減少和消失會(huì)導(dǎo)致升高的HPV易感性及促進(jìn)HPV相關(guān)的惡性腫瘤發(fā)生。由此可見，HIV誘發(fā)的免疫抑制可以促進(jìn)慢性HPV感染的發(fā)生，并促進(jìn)不典型增生的發(fā)生，最終進(jìn)展為癌癥[2, 10]。

此外，即使是黏膜上皮完整的情況下，HIV病毒顆粒仍然可以穿透機(jī)體的黏膜細(xì)胞屏障，到達(dá)靶細(xì)胞進(jìn)行攻擊。這個(gè)可能的機(jī)制，是HIV基因產(chǎn)物，例如GP120和NEF，直接刺激淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的激活，導(dǎo)致促炎細(xì)胞因子和趨化因子的釋放[20, 21]。TNF-α、TGF-β等炎性因子會(huì)下調(diào)連接蛋白和E-鈣黏蛋白，導(dǎo)致上皮對有害微生物的通透性提高，從而對于HIV、HPV等更加易感[11]。

總所周知，HPV感染起始于基底上皮細(xì)胞的破壞，通過微小創(chuàng)傷引起的上皮屏障的破壞，感染皮膚黏膜基底層細(xì)胞。如前所述，HIV編碼的tat蛋白和gp120蛋白能破壞黏膜上皮的完整性。由于上皮緊密連接的破壞，HPV對于口腔、肛門上皮有明顯升高的穿透能力，為同時(shí)發(fā)生HPV感染創(chuàng)造了條件[2,8,22]。另外，HIV蛋白可能直接和HPV蛋白相互作用，增強(qiáng)HPV轉(zhuǎn)錄。因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)，HIV和HPV共感染時(shí)，其細(xì)胞定位常常保持一致[3]。具體的機(jī)制尚不清楚，但是認(rèn)為防御素(defensins)家族，尤其β-防御素-2，以及血小板反應(yīng)蛋白(thrombospondin)可能和HPV、HIV感染之間的直接協(xié)同作用有關(guān)[11]。

二、HPV陽性對于HIV感染的影響

1.HPV陽性人群中HIV感染的流行病學(xué):HIV與HPV的影響是相互的。HIV感染是HPV感染的危險(xiǎn)因素，反之亦然[23]。循證醫(yī)學(xué)研究證據(jù)表明，HPV陽性的患者更容易感染HIV，二者之間有相關(guān)性，即使按照其他危險(xiǎn)因素標(biāo)準(zhǔn)化處理后，結(jié)論仍然不變[11]?？夏醽喌囊豁?xiàng)大規(guī)模臨床研究表明，HPV是HIV易感性的一個(gè)獨(dú)立的相關(guān)因素。有報(bào)道，在世界范圍內(nèi)，無論男性還是女性，HPV感染陽性者，其HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)升高大約1倍[23]。美國一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，HPV陽性的MSM人群，HIV血清轉(zhuǎn)換率有3.5倍的升高[11]。津巴布韋的研究發(fā)現(xiàn)，37%的女性HIV感染與HPV感染有關(guān)，但是只有最近發(fā)生的HPV感染才會(huì)升高HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)，持續(xù)性的HPV感染則沒有這個(gè)現(xiàn)象[11]。關(guān)于HR-HPV、LR-HPV對HIV感染的影響有什么區(qū)別，目前還缺乏這方面的資料。

HPV多重高危亞型共感染與降低的CD4+細(xì)胞計(jì)數(shù)、更高的HIV RNA、短的HAART治療持續(xù)時(shí)間有關(guān)，而CD4+T淋巴細(xì)胞<100個(gè)/微升是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[1]。這個(gè)影響是相互的，有多重HR HPV感染的患者，對HIV-1更為易感。而HIV感染的個(gè)體，也更可能有HPV感染[8]。

2.HPV陽性影響HIV感染的機(jī)制:關(guān)于HPV感染如何促進(jìn)HIV的感染，目前還不清楚。但是以往的研究發(fā)現(xiàn)，生殖道上皮含有可以降低HIV感染的朗格漢斯細(xì)胞。在HPV感染的組織中，已經(jīng)證實(shí)細(xì)胞的密度降低，形態(tài)也有所改變，從而提升了HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)。另外，在HPV感染的組織，宿主免疫應(yīng)答主要是T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)，而后者是HIV感染主要的靶細(xì)胞，也升高了HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在新近發(fā)生HPV感染的女性宮頸組織，有明顯增多的T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞?？赡苁且?yàn)樾掳l(fā)生的HPV感染引起的局部免疫應(yīng)答包括調(diào)節(jié)T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，而這些細(xì)胞是HIV感染的易感細(xì)胞[11]。持續(xù)性HPV感染，則沒有這個(gè)T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在局部聚集的現(xiàn)象。這或許就是為什么有人發(fā)現(xiàn)在HPV陽性人群，HIV感染的風(fēng)險(xiǎn)僅僅與非持續(xù)性HPV感染者關(guān)系更密切[23]。

有研究發(fā)現(xiàn)，HIV感染與HPV的清除有關(guān)，這間接表明了HIV感染與HPV引起的免疫應(yīng)答之間的關(guān)系。進(jìn)一步研究表明，HIV感染的升高其實(shí)是和黏膜表皮中樹突狀細(xì)胞的密度有關(guān)。而樹突狀細(xì)胞是HIV感染的靶細(xì)胞之一。說明HPV引起局部對HIV易感的免疫細(xì)胞的集聚很可能是造成對HIV易感的原因之一。

另外，女性有HPV相關(guān)宮頸上皮細(xì)胞學(xué)異常者，有升高水平的細(xì)胞因子白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)，它可激活HIV基因組的啟動(dòng)子區(qū)。在某些HR-HPV，例如HPV16，其E7蛋白可以下調(diào)上皮黏附分子E-鈣黏蛋白，潛在升高了生殖道黏膜上皮對HIV病毒顆粒的可透過性。

三、展 望

如前所述，HPV與HIV之間相互作用，HPV增加HIV感染的可能性[3,11]。反之，在HIV陽性的患者，HPV感染更常見，也更容易轉(zhuǎn)化為持續(xù)性的感染和惡性轉(zhuǎn)歸[16]。在HIV陽性人群中，無論是定義的艾滋病相關(guān)腫瘤中的浸潤性宮頸癌，還是非艾滋病相關(guān)腫瘤中的肛管癌、頭面部惡性腫瘤、會(huì)陰部癌、結(jié)直腸癌，都可能和HPV合并感染有關(guān)系[3]?？紤]到以上情況，有必要建立癌癥篩查體系，尤其在HR HPV感染的HIV陽性的患者，以預(yù)防HPV的傳播、早期發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤和改善預(yù)后[24]。

出于前述考慮，有人推薦在HIV陽性的性活躍的女性，如果不足21歲，應(yīng)該在性活動(dòng)1年內(nèi)進(jìn)行宮頸癌篩查。HIV陽性年齡為21～29歲的女性，在初次診斷HIV的時(shí)候，應(yīng)該進(jìn)行宮頸涂片檢測，如果宮頸涂片正常，以后每年需要復(fù)查。如果有上皮鱗狀細(xì)胞病變，并且復(fù)查HPV陽性，那么推薦做陰道鏡檢查。如果沒有條件復(fù)查HPV，可以每6～12個(gè)月重復(fù)宮頸細(xì)胞學(xué)檢查[2, 3]。此外，美國國立衛(wèi)生研究院下屬的疾病控制和預(yù)防中心推薦，在HIV陽性的女性，如果在30歲以上，3次連續(xù)宮頸涂片細(xì)胞學(xué)檢查正常的情況下，可以改為每3年做1次宮頸涂片細(xì)胞學(xué)檢查，或者每3年同時(shí)做HPV DNA檢測[3,11]。

綜上所述，HPV疫苗在HIV陽性患者是安全的，并有高度的免疫原性。在HIV陽性人群中，HPV疫苗可以引起有效的免疫應(yīng)答，預(yù)防HPV感染及相關(guān)的肛門及宮頸上皮內(nèi)瘤樣變阻斷未來相應(yīng)HPV亞型的感染和可能的惡性轉(zhuǎn)化，對機(jī)體起到保護(hù)作用[25]。因此，有研究者提出對26歲以下的HIV陽性的人群，不論性別如何，都應(yīng)該給予HPV疫苗接種。對于26～45歲的人群，由于預(yù)防HPV的效果可能差很多，具體可視患者情況而定。有的國家，例如澳大利亞和美國，相關(guān)指南均推薦對HIV陽性群體考慮HPV疫苗的應(yīng)用[25]?？紤]到我國HIV感染早已進(jìn)入快速增長期，甚至部分地區(qū)出現(xiàn)暴發(fā)性流行的現(xiàn)狀，我國有關(guān)的衛(wèi)生工作者和政府部門也應(yīng)該及時(shí)開展相應(yīng)的研究。