巨幼細(xì)胞貧血與骨髓增生異常綜合征鑒別淺析

黃 銳 向 偉 劉 麗

貴州省銅仁市人民醫(yī)院 554300

MA是機(jī)體缺乏維生素B12(VitB12)或(和)葉酸(FA)導(dǎo)致脫氧核糖核酸(DNA)合成障礙的疾??；MDS是一種克隆性造血干細(xì)胞疾病。MA與MDS作為臨床上較常見的貧血性疾病，不論是血常規(guī)、骨髓形態(tài)學(xué)、實(shí)驗(yàn)室檢查均有相似的特點(diǎn)，部分醫(yī)院不能開展染色體核型分析、流式細(xì)胞學(xué)等檢查，導(dǎo)致MA和MDS早期診斷較困難，進(jìn)而延誤治療時機(jī)。如何有效鑒別診斷MA和MDS成為臨床關(guān)注的重點(diǎn)內(nèi)容，為此筆者從既往研究中總結(jié)出兩種疾病檢查特點(diǎn)，敘述如下。

1 血常規(guī)及外周血涂片

在血液系統(tǒng)疾病中可通過血常規(guī)大致判斷貧血性疾病類型，需要通過分析紅細(xì)胞參數(shù)如MCV、RDW、MCH、MCHC等，利用MCV及RDW對貧血的分類有較高的實(shí)用價值并直接反映出貧血的病因[1]。MCV是指每個紅細(xì)胞的平均體積，對紅細(xì)胞體積的總體改變較為敏感，RDW反映紅細(xì)胞體積大小離散狀態(tài)，其升高表示紅細(xì)胞大小不一，差異增大。MA、MDS均屬于大細(xì)胞性貧血， MA表現(xiàn)為大細(xì)胞不均一性貧血即MCV、RDW 均增高。而MDS是造血干細(xì)胞的獲得性克隆性疾病，紅系類巨幼樣變，表現(xiàn)為大細(xì)胞均一性貧血，即MCV增大，RDW 正常,與MA相比，MCV要遠(yuǎn)小于MA；研究表明在MA及MDS中，前者M(jìn)CV及RDW-CV遠(yuǎn)高于后者[2]。學(xué)者發(fā)現(xiàn)[3]，MA患者的MCH、MCHC較MDS明顯增高，因此結(jié)合MCV、RDW、MCH、MCHC可進(jìn)一步提高兩者診斷率，在MA與MDS鑒別診斷中起重要作用。如患者M(jìn)CV(>124fl)、MCHC明顯增高，RDW-CV增高，結(jié)合外周血涂片可見卵圓形大紅細(xì)胞及中性粒細(xì)胞多分葉現(xiàn)象時，多考慮MA，其機(jī)制為MA缺乏FA和(或)VitB12對細(xì)胞 DNA合成產(chǎn)生不良影響，并影響到RNA合成，使細(xì)胞核成熟對比質(zhì)成熟出現(xiàn)落后現(xiàn)象，核成熟發(fā)生延遲導(dǎo)致細(xì)胞在分裂前胞漿大量積累，由此導(dǎo)致大紅細(xì)胞出現(xiàn)異常，主要表現(xiàn)為MCV、RDW均上升[4]。

2 骨髓形態(tài)學(xué)

骨髓形態(tài)學(xué)作為血液系統(tǒng)疾病診斷的基本檢查，在血液病中又占有重要地位，但在許多疾病中仍然存在鑒別難的處境，如MA和MDS均有巨幼樣變及病態(tài)造血，在骨髓形態(tài)學(xué)上很難區(qū)分。各種血液系統(tǒng)疾病在骨髓形態(tài)學(xué)上有所不同，均有其特點(diǎn)，而MA與MDS骨髓象相比既有共性，亦有特性，需要在檢驗(yàn)中抓住其特點(diǎn)。MDS主要表現(xiàn)為病態(tài)造血，而MA側(cè)重點(diǎn)在于紅系巨幼樣變。紅細(xì)胞系病態(tài)造血主要表現(xiàn)在核的改變，包括奇數(shù)核、核碎裂、核出芽、核間橋、多核及巨幼變。MDS的紅系病態(tài)變化陽性率較MA高，若紅細(xì)胞外形呈多邊形，質(zhì)染色不均，核多為奇數(shù)個，提示MDS可能性較大；MA則是以巨幼變?yōu)槠涮卣?，表現(xiàn)為核幼漿老，染色質(zhì)呈疏松、均勻，胞質(zhì)十分豐富，邊緣可呈花邊樣，而奇數(shù)多個核現(xiàn)象較罕見；并且MDS屬于類巨幼樣變與MA存在差異，胞體較小，核漿比相對較高，此可作為鑒別診斷有意義的一個參數(shù)。研究表明MA 的幼紅細(xì)胞巨幼變比MDS更明顯[5]。粒細(xì)胞系骨髓原始病態(tài)造血表現(xiàn)為核質(zhì)發(fā)育不平行、巨型變、雙核、畸形核、環(huán)形核、嗜天青顆粒粗大、中性顆粒減少或缺如、假性Pelger-Huёt畸形等。研究表明，對MDS粒系病態(tài)表現(xiàn)顯著高于MA組[6]，而巨幼變化不典型，可見假性Pelger-Huёt畸形，其染色質(zhì)相對濃集；MA時粒系巨幼變化典型、明顯，染色質(zhì)呈疏松網(wǎng)狀，其中巨中、晚幼粒及桿狀核常見，其病態(tài)變化多以核分葉過多形式出現(xiàn)，不見Pelger-Huёt畸形。在巨核系中，MDS患者有淋巴樣小巨核細(xì)胞，并有血小板越期成熟現(xiàn)象；而MA則未見淋巴樣小巨核細(xì)胞，而較常見變性的多個小圓核巨核細(xì)胞，故MDS與MA鑒別診斷，以可見淋巴樣小巨核細(xì)胞具有診斷意義。

在骨髓化學(xué)染色中能鑒別MA與MDS的染色以糖原染色(PAS)具有重要意義，在正常人中，有核紅細(xì)胞及紅細(xì)胞均呈陰性。在紅血病、紅白血病、骨髓增生異常綜合征中有核紅細(xì)胞呈陽性，但在巨幼細(xì)胞性貧血、缺鐵性貧血中有核紅細(xì)胞常呈陰性，故PAS可鑒別MA及MDS。研究證實(shí)[7]，MA中巨幼紅細(xì)胞糖原染色陰性，而MDS通常呈陽性，故PAS染色陽性可作為MA與MDS鑒別的重點(diǎn)。

MA與MDS臨床表現(xiàn)和細(xì)胞形態(tài)學(xué)有很多共同點(diǎn)，特別對于早期無明顯病態(tài)造血或只有一系病態(tài)造血的不典型MDS患者僅從血象、骨髓形態(tài)學(xué)等傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)室檢查很難與MA鑒別診斷，故需進(jìn)一步行其他實(shí)驗(yàn)室檢查。

3 生化檢查

在MA及MDS實(shí)驗(yàn)室檢查中均可以檢測到血清乳酸脫氫酶(LDH)、α-羥丁酸酶(HBDH)、葉酸(FA)、維生素B12(VitB12)、同型半胱氨酸(Hcy)、總膽紅素(TBIL)、間接膽紅素(IBIL)、血清鐵蛋白(SF)水平升高，但在這兩種疾病中升高水平完全不同，因此在鑒別MA及MDS中具有一定的指導(dǎo)意義。

乳酸脫氫酶增高見于全身各個系統(tǒng)疾病，在血液系統(tǒng)疾病中，巨幼細(xì)胞貧血存在紅細(xì)胞破壞，因紅細(xì)胞內(nèi)LDH含量高，而HBDH活性代表乳酸脫氫酶活性，故LDH升高時伴隨HBDH升高。目前發(fā)現(xiàn)有5種同工酶，存在于人體組織器官，如肝、腎、心肌、骨髓、紅細(xì)胞等。MA是體內(nèi)缺乏FA和VitB12導(dǎo)致紅細(xì)胞巨幼樣變，引起紅細(xì)胞在骨髓中破壞(原位溶血)，因幼紅細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的LDH水平較正常紅細(xì)胞高，而且各階段巨幼紅細(xì)胞和大紅細(xì)胞生存期較正常紅細(xì)胞大為縮短，故MA患者血清LDH水平升高，特別是LDH1和LDH2(來自幼紅細(xì)胞)水平升高[8]；而MDS因存在多種細(xì)胞代謝酶異常[9]以及其細(xì)胞凋亡過程中產(chǎn)生多種異常酶的可能性有一定的關(guān)聯(lián)，從而導(dǎo)致LDH升高[10]，這可能是MA患者LDH高于MDS的重要原因。許曉強(qiáng)研究發(fā)現(xiàn)[11]，初診MA組血清LDH、HBDH水平明顯高于MDS組，治療后MA組LDH、HBDH較治療前明顯下降，而MDS組治療前后水平無明顯下降，提示初診MA、MDS患者LDH、HBDH升高，經(jīng)治療后LDH、HBDH水平下降，對MA、MDS診斷有臨床指導(dǎo)意義。

通常來說MA患者血清FA和VitB12水平降低，MDS不存在以上兩種維生素缺乏，而這兩類維生素的作用均在細(xì)胞內(nèi)，而不是血漿中，MA患者中也有血清FA和VitB12在正常范圍的，故單純血清FA和VitB12水平測定不能作為FA和VitB12缺乏的診斷，最能反映體內(nèi)FA缺乏是測定紅細(xì)胞內(nèi)FA降低，提示在鑒別MA與MDS時，F(xiàn)A和VitB12只能起到一定輔助作用，需結(jié)合其他指標(biāo)進(jìn)一步明確。

Hcy是機(jī)體蛋白質(zhì)代謝時合成的含硫氨基酸，是蛋氨酸的中間代謝產(chǎn)物，體內(nèi)不能合成，只能來源于蛋氨酸的分解代謝。正常情況下，它在人體血液中含量很低，由于MA患者體內(nèi)缺乏FA和(或)VitB12，而FA和VitB12是Hcy再甲基化的輔酶，故導(dǎo)致MA患者體內(nèi)Hcy堆積，造成高Hcy血癥。

膽紅素是血液循環(huán)中衰老紅細(xì)胞在肝、脾及骨髓的單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中分解和破壞的產(chǎn)物，膽紅素分為直接膽紅素及間接膽紅素，根據(jù)總膽紅素升高程度及直接膽紅素/總膽紅素比值分為溶血性黃疸、肝細(xì)胞性黃疸、膽汁淤積性黃疸。在血液系統(tǒng)疾病中，溶血性貧血、MA、MDS、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性貧血可引起溶血性黃疸、間接膽紅素升高，這些疾病引起間接膽紅素升高的機(jī)制不清。研究推測MA患者總膽紅素、間接膽紅素升高可能與MCV超過一定的臨界值后紅細(xì)胞通過直徑較小的脾竇時，存在其中的單核巨噬系統(tǒng)激活，破壞大量異常紅細(xì)胞所致。王偉偉研究發(fā)現(xiàn)[12]，TBIL、IBIL、Hcy在MA組明顯高于MDS組。

血清鐵蛋白儲存于肝、脾、骨髓的單核—巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，對體內(nèi)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)、儲存及鐵代謝具有重要的作用，是鐵的主要儲存形式。其水平降低是診斷缺鐵性貧血可靠及敏感的指標(biāo)，臨床工作中血清鐵蛋白增高更為常見。其增高機(jī)制包括各種疾病或反復(fù)輸血引起體內(nèi)儲存鐵增加；腫瘤、炎癥、風(fēng)濕性疾病等合成鐵蛋白增加；組織釋放鐵增加，慢性肝病，肝壞死；貧血、溶血性貧血等。各種慢性溶血性貧血可因紅細(xì)胞破壞，血紅蛋白中的鐵釋放并蓄積于體內(nèi)，導(dǎo)致SF升高，MA及MDS屬于原位溶血。程治軍等發(fā)現(xiàn)[13]，MA患者血清鐵水平可輕度增高，而MDS患者SF水平升高較MA明顯，其機(jī)制可能為MA患者骨髓細(xì)胞增生紊亂，發(fā)育過程中出現(xiàn)核漿發(fā)育不平衡，紅細(xì)胞出現(xiàn)巨幼樣變，發(fā)生原位溶血，導(dǎo)致鐵的利用障礙；而MDS屬于造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，惡性腫瘤細(xì)胞合成SF增加或存在清除障礙所致。

4 治療

MA患者主要為缺乏FA和(或)VitB12，補(bǔ)充造血原料后有效，而MDS無FA及VitB12缺乏，故補(bǔ)充FA及VitB12對MDS無效。MA患者使用VitB12或(和)FA試驗(yàn)性治療后48h內(nèi)癥狀即可改善，如有胃腸道癥狀發(fā)生，則該癥狀最早恢復(fù)，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀恢復(fù)慢或不恢復(fù)；骨髓紅細(xì)胞形態(tài)可在6～24h即可找不到典型的巨幼紅細(xì)胞，粒系巨幼變在治療后的恢復(fù)要遲于巨幼紅細(xì)胞；網(wǎng)織紅細(xì)胞2～3d即可上升，5～8d達(dá)高峰，此后血紅蛋白和血細(xì)胞比容逐漸升高，1～2個月血紅蛋白恢復(fù)正常。中性粒細(xì)胞、血小板及其他實(shí)驗(yàn)室異常一般在7～10d內(nèi)恢復(fù)正常。研究發(fā)現(xiàn)[14]，MA和MDS患者LDH、HBDH水平明顯升高，且MA組水平比MDS組更高，治療早期MA組LDH、HBDH下降水平明顯高于MDS，隨治療時間推移， MA組LDH、HBDH水平可降至正常范圍，但MDS組LDH、HBDH水平在治療前后無明顯改變，該結(jié)果對于診斷及鑒別MDS和MA具有重要意義。

5 總結(jié)

總之，MA與MDS在臨床上均可表現(xiàn)為貧血、外周血一系乃至三系減少，單憑癥狀及體征均無特異性，往往很難鑒別；可以從血常規(guī)、外周血象、骨髓象進(jìn)一步鑒別，因血象及骨髓象也存在相似之處，在基層醫(yī)院無流式細(xì)胞學(xué)、染色體檢查等輔助診斷，可進(jìn)一步結(jié)合生化、鐵蛋白、骨髓特殊染色或試驗(yàn)性治療指導(dǎo)診斷，做到以上輔查相結(jié)合才能減少誤診率，更深層面提高二者之間認(rèn)識。