從空腹血糖看德谷胰島素的循證之旅

陸菊明

中國人民解放軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科，北京 100853

1 FPG對糖尿病的影響

1.1 FPG對HbA1c的影響空腹血糖(fasting plasma glucose,FPG)是一天中血糖水平的基線，對于體現(xiàn)2～3個月內(nèi)平均血糖水平的糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin,HbA1c)，F(xiàn)PG是一個重要的貢獻(xiàn)因素[1]。Monnier等[2]在290例非胰島素和非阿卡波糖治療的2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者中，專門研究了FPG和餐后血糖(postprandial glucose,PPG)對HbA1c的相對貢獻(xiàn)。結(jié)果顯示，隨著HbA1c的升高，F(xiàn)PG對HbA1c的相對貢獻(xiàn)逐漸增高，當(dāng)HbA1c介于7.3%～8.4%時，F(xiàn)PG對HbA1c的貢獻(xiàn)達(dá)到50%。當(dāng)HbA1c達(dá)到和超過8.5%～9.2%的范圍后，F(xiàn)PG的相對貢獻(xiàn)超過PPG，成為HbA1c中最重要的決定部分?；贛onnier的研究，Riddle等[3]后續(xù)在1699例口服降糖藥控制血糖欠佳、擬起始胰島素治療的T2DM患者中進(jìn)行的一項研究顯示，基礎(chǔ)胰島素治療24～28周不僅可降低FPG和HbA1c水平[(193±48)mg/dLvs(125±38)mg/dL，(8.7±0.9)%vs(7.0±0.9)%]，而且可降低FPG對HbA1c的貢獻(xiàn)度，由76%～80%降至41%～48%。上述兩項研究均提示，對于口服降糖藥控制血糖欠佳、血糖水平較高的患者，控制好FPG是實現(xiàn)HbA1c達(dá)標(biāo)的第一步。2010年中國疾病預(yù)防控制中心(Chinese Center For Disease Control And Prevention,CDC)調(diào)查了中國18歲及以上人群糖尿病的患病情況[4]，發(fā)現(xiàn)在接受治療的患者中，僅有39.7%(95%CI 37.6%～41.8%)達(dá)到HbA1c＜7.0%的目標(biāo)。鑒于中國糖尿病患者的控制現(xiàn)狀堪憂，多數(shù)HbA1c仍未達(dá)到或接近目標(biāo)值，故對FPG的控制仍是糖尿病治療的重中之重。

1.2 FPG對PPG及血糖波動的影響PPG的升高是建立在FPG的基礎(chǔ)上，F(xiàn)PG控制不佳，PPG必然隨之升高。Polonsky等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG高者PPG也隨之升高，使用基礎(chǔ)胰島素降低FPG后，即使PPG相對于基礎(chǔ)血糖的增幅不變，但絕對值隨基礎(chǔ)血糖的下降而下降。Carroll等[6]的研究為我們進(jìn)一步揭開了FPG與PPG之間深層關(guān)聯(lián)的面紗，該研究納入21例生活方式或口服降糖藥治療的T2DM患者。研究當(dāng)日早晨停用降糖藥，并給予標(biāo)準(zhǔn)餐。測定餐前0.05h、餐時、餐后0.5、1、2、3和4h血糖。結(jié)果顯示，F(xiàn)PG水平不僅與餐后0.5h、1h、2h、3h和4h血糖水平之間具有強(qiáng)相關(guān)性，并且FPG與餐后1h、2h、3h和4h血糖水平較空腹水平的漂移之間具有很強(qiáng)的正相關(guān)性。該研究結(jié)果對臨床治療實踐具有非同凡響的意義，這意味著FPG降低可以帶動PPG的降低，減少血糖波動，控制FPG是全面控制血糖的關(guān)鍵。

1.3 FPG對糖尿病的其他影響除對血糖指標(biāo)的影響之外，F(xiàn)PG對于糖尿病的預(yù)后也具有深遠(yuǎn)作用。研究[7]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)PG與糖尿病患者的心血管疾病風(fēng)險密切相關(guān)，對亞太地區(qū)人群平均隨訪5年的數(shù)據(jù)顯示，F(xiàn)PG每降低1mmol/L，總的腦卒中風(fēng)險降低21%，缺血性心臟病風(fēng)險降低23%，心血管原因死亡風(fēng)險降低19%。鑒于FPG對于糖尿病患者近期血糖指標(biāo)和遠(yuǎn)期預(yù)后的決定性作用，需要將控制FPG放在糖尿病患者管理策略的重要位置。

2 控制FPG的治療策略

目前臨床上用于控制FPG的治療藥物主要包括基礎(chǔ)胰島素和某些口服降糖藥(oral antihyperglycemic drugs,OAD)。很多OAD有降低FPG的作用，如二甲雙胍主要降低FPG，對PPG的影響較小[8]；對以FPG升高為主的患者或FPG、PPG均高者，也可選擇磺脲類藥物(格列美脲、格列吡嗪控釋劑、格列齊特、格列齊特緩釋片、格列本脲)[9]。α-糖苷酶抑制劑、格列奈類等OAD主要降低PPG，對FPG的影響較小[10,11]。但鑒于T2DM患者的胰島b細(xì)胞功能進(jìn)行性減退，基礎(chǔ)胰島素替代或補(bǔ)充治療是目前控制FPG最具效力的治療方案。

在T2DM疾病進(jìn)展過程中，b細(xì)胞功能進(jìn)行性降低，最初表現(xiàn)為胰島素早相分泌缺陷，早相分泌不足會引起肝糖輸出增加，導(dǎo)致PPG升高，機(jī)體不得不通過增加晚相胰島素分泌降低血糖，從而加重胰島b細(xì)胞的負(fù)擔(dān)，最終發(fā)展為β細(xì)胞衰竭[1]。RITZEL等[12]對肥胖非糖尿病、FPG受損或T2DM患者尸檢的研究顯示，F(xiàn)PG與胰島β細(xì)胞的數(shù)量顯著相關(guān)。當(dāng)FPG＞5.6mmol/L時，胰島β細(xì)胞數(shù)量顯著減少。國內(nèi)學(xué)者在1192例血糖正?；蚋哐腔颊咧械难芯縖13]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)FPG＞5.6mmol/L時，早相胰島素分泌指數(shù)開始降低，β細(xì)胞功能下降；當(dāng)FPG＞7.8mmol/L時，β細(xì)胞功能損失已達(dá)75%。故控制糖尿病患者空腹高血糖的策略應(yīng)重點關(guān)注對胰島功能的替代和補(bǔ)充。有人在一項研究[14]中，對59例新診斷的T2DM患者分別隨機(jī)給予基礎(chǔ)胰島素和胰島素泵治療2周，以FPG 4.4～6.1mmol/L為控制目標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組的FPG達(dá)標(biāo)率無統(tǒng)計學(xué)差異。胰島素干預(yù)后，兩組患者的β細(xì)胞功能均有顯著改善，且基礎(chǔ)胰島素治療組的胰島素劑量低于胰島素泵組(P＜0.01)。該研究提示，對于T2DM患者，早期啟動基礎(chǔ)胰島素治療，可迅速控制FPG達(dá)標(biāo)，這一策略不僅有利于血糖迅速得到控制，也可使胰島β細(xì)胞得到休息和恢復(fù)，減輕殘存β細(xì)胞的壓力，促進(jìn)胰島素早相分泌的恢復(fù)，對血糖長期控制及并發(fā)癥的預(yù)防具有積極意義。

在外源性胰島素治療過程中，除關(guān)注降糖療效外，還須關(guān)注低血糖風(fēng)險，選擇兼顧安全性和有效性的胰島素制劑。大量研究結(jié)果證實，基礎(chǔ)胰島素治療是T2DM治療中很有效的治療手段[15-20]，它首先通過控制FPG，進(jìn)而達(dá)到改善全天血糖譜、降低糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險和保護(hù)胰島β細(xì)胞功能的目的。為了達(dá)到減少低血糖風(fēng)險和方便臨床用藥的目的，理想的基礎(chǔ)胰島素應(yīng)作用時間超過24h，可每日給藥一次，且降糖效應(yīng)穩(wěn)定、平坦、無峰值，藥效可預(yù)測，臨床表現(xiàn)為血糖變異性低，低血糖風(fēng)險降低。

3 新型基礎(chǔ)胰島素在控制FPG中的作用

近數(shù)十年來，研究者一直在不斷地研發(fā)新的基礎(chǔ)胰島素并應(yīng)用于臨床。早年研發(fā)的基礎(chǔ)胰島素類型并不能完美地模擬生理性胰島素分泌模式，臨床使用時無法滿足機(jī)體24h對于基礎(chǔ)胰島素的需求，并且可能由于吸收不平穩(wěn)而導(dǎo)致降糖效果的波動[21]。故需研發(fā)一種作用時間更長、作用效果更平穩(wěn)的基礎(chǔ)胰島素，以滿足糖尿病治療需求，實現(xiàn)安全平穩(wěn)降糖，提高血糖達(dá)標(biāo)率。

新型基礎(chǔ)胰島素類似物——德谷胰島素(insulin degludec,IDeg)在穩(wěn)態(tài)下具有超長作用時間和平坦穩(wěn)定的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)曲線[21,22]。研究顯示，IDeg半衰期為25h左右，其作用持續(xù)時間超過42h，在每日一次給藥的情況下，于開始治療后2～3d達(dá)到穩(wěn)態(tài)[23]，且穩(wěn)態(tài)下藥效學(xué)變異性是甘精胰島素的1/4[24]。因此，IDeg的降糖效應(yīng)更為平穩(wěn)，血糖變異性小，可預(yù)測性更強(qiáng)，便于臨床調(diào)整劑量和維持血糖的平穩(wěn)降低，減少低血糖風(fēng)險。

IDeg的有效性和安全性在隨機(jī)對照試驗和真實世界研究中得到了驗證。對IDeg三期臨床試驗BEGIN項目中的7項比較IDeg與IGlar的3a期隨機(jī)對照試驗的薈萃分析[19]中發(fā)現(xiàn)，IDeg與IGlar治療組的HbA1c降幅相似，但I(xiàn)Deg組FPG降幅較大，且每日胰島素劑量和低血糖風(fēng)險更低。EU-TREAT研究[20]結(jié)果顯示，T1DM患者轉(zhuǎn)為IDeg治療6個月后，HbA1c水平較基線降低了0.2%(P＜0.001)，整體、非嚴(yán)重夜間和嚴(yán)重低血糖發(fā)生風(fēng)險顯著低于轉(zhuǎn)換前階段(均P＜0.001)。每日胰島素劑量較基線減少了4.88IU(P＜0.001)。T2DM患者轉(zhuǎn)為IDeg治療6個月后HbA1c較基線降低了0.51%，整體(P＜0.001)、非嚴(yán)重夜間(P＜0.001)和嚴(yán)重低血糖(P=0.004)發(fā)生風(fēng)險顯著低于轉(zhuǎn)換前階段。每日胰島素劑量較基線減少了2.48IU(P=0.006)。上述有效性和安全性結(jié)果可持續(xù)至12個月。TRUST研究[25]中81.8%的患者從未使用過胰島素治療，經(jīng)IDeg治療12個月后HbA1c降幅為1.8%，F(xiàn)PG降低3.6mmol/L，確證的低血糖事件數(shù)也由治療前的122起降至84起。CONFIRM研究[26]表明，與甘精胰島素U300相比，IDeg作為起始胰島素治療能夠更顯著地改善血糖控制，同時患者發(fā)生低血糖和中斷治療的風(fēng)險均低于甘精胰島素U300治療。

IDeg有效降糖、減少低血糖風(fēng)險的同時，降低血糖變異性的特點在多項臨床研究中亦得到證實。在43例從未接受過胰島素治療的T2DM患者中進(jìn)行的一項研究(I’D GOT)[16]顯示，IDeg和 IGlar治療降低HbA1c水平相似，但I(xiàn)Deg治療者FPG降幅較大、FPG水平更低，且FPG的日間變異性較小。另一項在使用基礎(chǔ)-餐時胰島素方案治療且有低血糖史的患者中進(jìn)行的研究[17]顯示，將IGlar或地特胰島素轉(zhuǎn)為IDeg治療可顯著降低HbA1c水平(P＜0.001)，且血糖變異性高的患者血糖變異性顯著降低11.1%(95%CI 6.3～15.9，P=0.01)。在公認(rèn)血糖脆性較大的T1DM患者中評估IDeg和IGlar每日清晨一次給藥治療對血糖變異性的影響[15]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，IDeg組患者的FPG日間變異性顯著低于IGlar組[分別為(25.9±22.0)mg/dL和(43.8±30.1)mg/dL，P=0.04]。

綜上所述，由于FPG是糖化血紅蛋白水平的關(guān)鍵決定因素，也是餐后血糖及血糖波動的直接影響因素，故應(yīng)將控制FPG作為臨床糖尿病治療的重點思路之一，這也是血糖達(dá)標(biāo)的必經(jīng)之路?；A(chǔ)胰島素是控制FPG最有效的藥物，從臨床藥理學(xué)研究、隨機(jī)對照臨床試驗到真實世界研究的大量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)一致證實新型基礎(chǔ)胰島素類似物——德谷胰島素具有更穩(wěn)定的降糖效應(yīng)，有效降糖同時減少低血糖風(fēng)險、降低血糖變異性，在胰島素治療起始和劑量調(diào)整過程中可以給予臨床醫(yī)生及患者更多信心，是更具治療前景的藥物選擇。