向著健康前行
——長效和靶向制劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

長效和靶向制劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室于2010年1月獲科技部批準(zhǔn)開始建設(shè)，并于2014年9月通過科技部組織的驗(yàn)收。經(jīng)過幾年的建設(shè)和運(yùn)行，實(shí)驗(yàn)室在關(guān)鍵技術(shù)攻克、新藥研發(fā)、人才培養(yǎng)及團(tuán)隊(duì)建設(shè)等方面取得了良好的業(yè)績。

圍繞三大方向不斷創(chuàng)新

長效和靶向制劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室以創(chuàng)新藥物制劑的研究為目標(biāo)，緊密圍繞長效注射微球、靶向脂質(zhì)體、藥用高端輔料開展研究。凝練了長效制劑給藥系統(tǒng)和釋藥技術(shù)研究、靶向制劑給藥系統(tǒng)和釋藥技術(shù)研究、長效和靶向制劑高端載體材料研制開發(fā)三大研究方向，開展長效和靶向制劑相關(guān)基礎(chǔ)理論與應(yīng)用技術(shù)研究。

在長效制劑關(guān)鍵技術(shù)攻克及新藥研發(fā)方面：實(shí)驗(yàn)室建立了完善的新型制劑技術(shù)研究平臺，突破了微球連續(xù)動態(tài)制備、符合cGMP標(biāo)準(zhǔn)的全程無菌控制和微球制劑產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)等關(guān)鍵技術(shù)，建成了國際先進(jìn)水平的生產(chǎn)線。實(shí)驗(yàn)室目前有4個產(chǎn)品同期開展國際注冊，其中，注射用利培酮微球已經(jīng)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）確認(rèn)，不需再進(jìn)行任何臨床試驗(yàn)，可直接提交新藥申請（NDA），該產(chǎn)品有望成為我國第一個在美國上市的新藥。

在靶向制劑關(guān)鍵技術(shù)攻克及新藥研發(fā)方面：實(shí)驗(yàn)室突破了脂質(zhì)體包封率、穩(wěn)定性及產(chǎn)業(yè)化放大關(guān)鍵技術(shù)瓶頸，形成了脂質(zhì)體產(chǎn)業(yè)化的生產(chǎn)管理規(guī)范和質(zhì)量控制體系，集成開發(fā)了具有自主知識產(chǎn)權(quán)的脂質(zhì)體生產(chǎn)線智能化設(shè)備。實(shí)驗(yàn)室完成紫杉醇脂質(zhì)體技術(shù)升級，成了腫瘤藥物市場中國自主知識產(chǎn)權(quán)產(chǎn)品銷量第一位。

在高端載體材料研發(fā)方面：實(shí)驗(yàn)室突破了注射級微球和脂質(zhì)體輔料的精制技術(shù)，建成了符合GMP要求的藥用長效制劑輔料中試合成車間。目前，部分品種已實(shí)現(xiàn)中試GMP生產(chǎn)，7種型號輔料已獲生產(chǎn)批件。

自成立以來，實(shí)驗(yàn)室共主持和承擔(dān)了國家及省部級科研課題37項(xiàng)，授權(quán)國內(nèi)外發(fā)明專利94項(xiàng)，發(fā)表重要學(xué)術(shù)論文50余篇。此外，實(shí)驗(yàn)室還注重加強(qiáng)人才培養(yǎng)和隊(duì)伍建設(shè)，通過采用“引進(jìn)和培養(yǎng)相結(jié)合，更加注重培養(yǎng)”的方針，已形成一支學(xué)術(shù)水平高、結(jié)構(gòu)合理、富有創(chuàng)新精神、嚴(yán)謹(jǐn)踏實(shí)的專業(yè)人才隊(duì)伍。

新藥研發(fā)

自主研發(fā)的創(chuàng)新藥物將走向國際

2019年1月，實(shí)驗(yàn)室依托單位山東綠葉制藥有限公司宣布，實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)的，治療精神分裂癥和雙相情感障礙的創(chuàng)新藥物——注射用利培酮緩釋微球（LY03004）已進(jìn)入NDA申報(bào)準(zhǔn)備的最后階段。經(jīng)過前期與美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）開展的新藥上市申請前（pre-NDA）溝通會議，以及后續(xù)的系列程序，申報(bào)準(zhǔn)備工作已取得積極成果。FDA批準(zhǔn)LY03004的商品名為Rykindo。綠葉制藥已向FDA申請了LY03004的NDA編號，并已獲得FDA分配的NDA申請?zhí)枴?/p>

2019年3月28日，實(shí)驗(yàn)室依托單位山東綠葉制藥有限公司在美國成功向美國FDA提交了Rykindo（LY03004）的第一份新藥申請。7月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已完成立卷審查，正式受理Rykindo的NDA新藥申請。

作為國家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)之一，Rykindo是中國藥企獲得FDA受理的首個創(chuàng)新制劑，也意味著中國首個自主研發(fā)的微球產(chǎn)品將在不久的將來進(jìn)入美國市場。這證明了實(shí)驗(yàn)室在微球等新制劑技術(shù)研究領(lǐng)域達(dá)到國際領(lǐng)先水平，并彰顯了依托單位綠葉制藥堅(jiān)定全球化發(fā)展，深度布局未來的戰(zhàn)略。

Rykindo即將推出的劑量為每瓶含有12.5毫克、25毫克、37.5毫克以及50毫克的利培酮，以肌肉注射的方式每兩周給藥一次。Rykindo上市后，有望改善口服抗精神病藥物在患者中普遍存在的用藥依從性，并可優(yōu)化臨床治療方案。此外，與另一種已上市產(chǎn)品相比，Rykindo首次注射后三周毋須再服用口服制劑，并且能更快達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度，為患者提供新的治療選擇。除了美國市場，該藥在中國、歐盟和其他新興國家或地區(qū)的注冊也在同步順利推進(jìn)中。

自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑獲得CSCO最新指南推薦

4月27日，中國腫瘤學(xué)權(quán)威機(jī)構(gòu)中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）在南京發(fā)布2019年《CSCO原發(fā)性肺癌診療指南》。實(shí)驗(yàn)室創(chuàng)新制劑——紫杉醇脂質(zhì)體力撲素作為一線藥物獲得CSCO最新指南推薦。CSCO指南作為中國臨床醫(yī)生指導(dǎo)腫瘤臨床診斷和治療的金標(biāo)準(zhǔn)，是國內(nèi)最具有學(xué)術(shù)影響力的診療指南。

紫杉醇脂質(zhì)體力撲素是實(shí)驗(yàn)室自主研發(fā)的創(chuàng)新制劑，運(yùn)用脂質(zhì)體與靶向給藥技術(shù)，用于非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌等癌癥的治療。力撲素是全球唯一上市的注射用紫杉醇脂質(zhì)體制劑。該藥物將難溶于水的紫杉醇包封在脂質(zhì)體雙分子層中，不再使用易引起嚴(yán)重過敏反應(yīng)的聚氧乙基代蓖麻油與無水乙醇混合溶媒，在保持紫杉醇特有療效的前提下，提高了紫杉醇臨床使用的安全性，并減少不良反應(yīng)。產(chǎn)品上市十五年來，其確切的療效與更好的安全性已在長期臨床實(shí)踐中獲得醫(yī)生和患者的廣泛認(rèn)可。

實(shí)驗(yàn)室多個在研藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段

2019年9月，重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室研發(fā)的治療抑郁癥新化合物——鹽酸安舒法辛緩釋片（LY03005）已在日本提交臨床試驗(yàn)申請，即將開展臨床。除在日本開發(fā)以外，LY03005也已在中國進(jìn)入III期臨床，并在美國進(jìn)入關(guān)鍵試驗(yàn)階段，研發(fā)進(jìn)展順利。

LY03005是重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室在中樞神經(jīng)領(lǐng)域的重磅新藥之一，基于綠葉制藥新型化合物平臺研發(fā)而成。它是以緩釋片形式制備的獨(dú)家鹽酸安舒法辛產(chǎn)品（一種5-羥色胺-去甲腎上腺素-多巴胺三重再攝取抑制劑（SNDRI））。抑郁癥是中樞神經(jīng)領(lǐng)域最常見的疾病之一，全球病患人數(shù)已超過3億人。該疾病是全球各地的首要致殘?jiān)?，也是?dǎo)致全球疾病負(fù)擔(dān)的一個重大因素。一般而言，傳統(tǒng)抗抑郁藥物，如選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺-去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）存在快感缺乏癥、性功能障礙、無法改善認(rèn)知障礙等藥物缺陷；LY03005預(yù)計(jì)將比傳統(tǒng)藥物更有助于保護(hù)患者的性功能、安全性更高、起效更快、療效更好，有望為患者提供更好的治療選擇。

綠葉制藥已擁有涵蓋LY03005緩釋片化學(xué)成分、晶體形態(tài)及制備的專利，其中，化學(xué)成分及晶體形態(tài)的專利已在中國、美國、歐洲、日本及韓國等國家和地區(qū)獲得。

除此之外，重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物抗體藥LY09004的臨床試驗(yàn)申請也早在2019年年初獲中國國家藥品監(jiān)督管理局受理，進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。LY09004是重組人血管內(nèi)皮生長因子受體—抗體融合蛋白眼用注射液生物類似藥，適用于新生血管（濕性）老年性黃斑部病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞后的黃斑水腫、糖尿病黃斑水腫，以及患有糖尿病黃斑水腫病人的糖尿病性視網(wǎng)膜病變和病理性近視繼發(fā)脈絡(luò)膜新生血管引起的視力損害。除了LY09004，實(shí)驗(yàn)室另有多個在研生物藥已在國內(nèi)、海外進(jìn)入不同臨床階段。

近期，長效和靶向制劑國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室參與承辦了第十六屆全國生化與分子藥理學(xué)學(xué)術(shù)會議。來自北京大學(xué)、復(fù)旦大學(xué)、浙江大學(xué)、中山大學(xué)、武漢大學(xué)、陸軍軍醫(yī)大學(xué)、澳門科技大學(xué)以及新加坡國立大學(xué)等國內(nèi)外知名高校近400名藥理學(xué)專家、學(xué)者出席本屆學(xué)術(shù)會議。會議期間，與會專家、學(xué)者圍繞抗腫瘤藥理學(xué)研究、神經(jīng)精神藥理學(xué)研究、心腦血管藥理學(xué)研究、代謝性疾病藥理學(xué)研究、抗菌和抗病毒藥藥理學(xué)研究、藥物代謝研究、新技術(shù)方法探索等專題，就生化與分子藥理學(xué)最前沿的研究成果、生化與分子藥理學(xué)研究領(lǐng)域的方向和任務(wù)等內(nèi)容展開了廣泛深入的探討與交流。

未來，實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)以創(chuàng)新藥物制劑研發(fā)領(lǐng)域的長效和靶向給藥系統(tǒng)及釋藥技術(shù)為主要研究方向，同時開展長效和靶向制劑高端載體材料的研制開發(fā)。通過切實(shí)可行的國內(nèi)外產(chǎn)學(xué)研聯(lián)合，研究開發(fā)國際先進(jìn)的技術(shù)和產(chǎn)品，并投入市場，帶動我國長效和靶向制劑領(lǐng)域的技術(shù)進(jìn)步，將我國醫(yī)藥行業(yè)國際化水平提高到一個新的臺階。