晚發(fā)性抑郁患者隨訪一年的認知功能變化及靜息態(tài)fMRI研究

許洪敏， 傅紅梅， 賀娜英， 凌華威， 嚴福華

晚發(fā)性抑郁(late-onset depression,LOD)是常見的老年期精神障礙，15%～30%的老年人存在嚴重的抑郁癥狀[1]。LOD可能是今后發(fā)展為癡呆的危險因素[2]。國內(nèi)學(xué)者將起病年齡≥55歲者歸為LOD。Bhalla等[3]認為LOD患者比早發(fā)性抑郁(early-onset depression，EOD)患者出現(xiàn)輕度認知損害(mild cognitive impairment,MCI)或阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)的概率更高，提示LOD患者的認知功能值得關(guān)注，并有可能為AD的預(yù)防提供線索。大量的神經(jīng)心理學(xué)研究證實，LOD存在廣泛的認知功能損害，短期記憶、長期記憶、信息處理及感覺運動的精確性等亦可能受到破壞，其中尤以執(zhí)行-注意功能障礙和情景記憶障礙為著[4]。對伴有認知損害的患者，目前基于癥狀的診斷方法主觀性較大，對臨床指導(dǎo)價值有限，需要尋找一種客觀評價LOD患者認知損害的生物學(xué)標記。

靜息態(tài)功能MRI(resting-state functional MRI,rs-fMRI)是近年來用于認知功能研究的熱門神經(jīng)影像技術(shù)，能夠反映基礎(chǔ)狀態(tài)下腦功能活動和神經(jīng)環(huán)路連接，其常用分析方法主要包括局部腦功能改變的度量和全腦網(wǎng)絡(luò)研究?；趓s-fMRI技術(shù)的低頻振幅 (amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF)分析方法計算每一個體素在0.01～0.08 Hz間的信號振蕩平均強度，直接反映神經(jīng)元自發(fā)活動的強度，可提供大腦局部神經(jīng)元自發(fā)活動的特征信息。本研究采用rs-fMRI基于ALFF方法觀察LOD患者隨訪一年的認知功能及局部腦區(qū)活動變化，探討LOD認知功能改變與腦區(qū)活動的相關(guān)性，并探索其病情演變的認知神經(jīng)機制，擬為早期識別LOD患者的認知功能損害提供客觀的影像學(xué)依據(jù)。

材料與方法

1.臨床資料

收集2014年8月-2016年2月上海市浦東新區(qū)精神衛(wèi)生中心就診的LOD患者22例，其中男14例，女8例，平均年齡(66.3±5.6)歲，發(fā)病年齡(60.5±10.6)歲，平均病程(80.1±126.6)月。入組標準：年齡≥55歲，符合《ICD-10精神與行為障礙分類》抑郁癥診斷標準，日常生活能力量表(ADL)≤26分。排除標準：①存在其他引起認知損害的原因，如腦血管疾病(腦出血、腦梗死)，葉酸、維生素B12缺乏及甲狀腺功能低下；②頭顱外傷、腫瘤；③其他精神病史。在社區(qū)中隨機選擇11例性別、年齡相匹配的健康老年人作為對照組，其中男6例，女5例，平均年齡(65.5±6.0)歲。入組標準：簡易智能狀態(tài)量表(MMSE)評分≥25分，漢密爾頓抑郁量表(HAMD)24項評分<8分，無認知功能損害病史，無嚴重心、肝、肺、腎疾病史，無腦血管病史，無神經(jīng)系統(tǒng)疾病和精神疾病史。

所有對象入組時及隨訪一年后由精神科醫(yī)生進行HAMD 24項評分及認知功能檢測，項目包括：①MMSE；②蒙特利爾認知評估量表(MoCA)；③上海市精神衛(wèi)生中心重新修訂后的成套神經(jīng)心理測試(NTB)。入組的LOD患者均采用選擇性五羥色胺再攝取抑制劑(SSRI)進行治療，在一年的隨訪期間規(guī)律服藥，依從性好。本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準，所有受試者均簽署知情同意書。

表1 兩組入組時和隨訪一年后的認知功能比較 (分)

2.MRI掃描

采用GE HDxt 3.0T MRI掃描儀(美國)及8通道相控陣列頭顱線圈。掃描前用海綿墊固定被檢者頭部，用軟耳塞來減輕噪音干擾。掃描期間囑被檢者保持閉目平臥，避免睡著，盡量保持不動。rs-fMRI掃描采用血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent,BOLD)序列，共采集210個時間點，掃描參數(shù)：水平斜位，掃描平面平行于前后聯(lián)合，TR 2000 ms，TE 30 ms，層數(shù)33，矩陣64×64，視野240 mm×240 mm，翻轉(zhuǎn)角90°，層厚4 mm，層間距0 mm。矢狀面三維快速擾相梯度回波(fast spoiled gradient echo,FSPGR)序列結(jié)構(gòu)像掃描參數(shù)：TR 5.5 ms，TE 1.7 ms，層數(shù)196，矩陣256×256，視野256 mm×256 mm，翻轉(zhuǎn)角120°，層厚1 mm，層間距0 mm。所有被檢者均行常規(guī)T1WI及液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)(fluid attenuated inversion recovery,FLAIR)序列排除腦部其他疾病。

3.數(shù)據(jù)處理

在Matlab R2012b平臺上使用rs-fMRI數(shù)據(jù)處理軟件DPARSF_V4.3_170105 (http://rfmri.org/DPARSF)將原始數(shù)據(jù)進行預(yù)處理，主要步驟包括去除前10個時間點、時間層校正、頭動校正(將頭動平移>2 mm或轉(zhuǎn)動>2°的被檢者剔除)、基于結(jié)構(gòu)像進行配準并空間標準化、應(yīng)用半高全寬(FWMH)8 mm三維高斯核函數(shù)進行空間平滑。

對預(yù)處理過的靜息態(tài)功能數(shù)據(jù)進行ALFF分析：①經(jīng)過0.01～0.08 Hz帶通濾波器，去除呼吸、心跳等高頻信號和低頻漂移；②快速傅里葉變化，利用傅里葉變換將帶通濾波后的時間序列轉(zhuǎn)換到頻域范圍內(nèi)，計算信號在0.01～0.08 Hz下的功率譜；③計算ALFF，對0.01～0.08 Hz內(nèi)的信號功率譜進行開方得到信號的ALFF；④為消除個體間ALFF總體水平的差異，每個體素的ALFF值除以全腦ALFF值的平均值，并對全腦逐個體素進行標準化，得到平均ALFF，即mALFF。

4.統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 16.0統(tǒng)計學(xué)軟件包，對LOD組和對照組的年齡、性別、受教育水平進行獨立樣本t檢驗或卡方檢驗；對兩組隨訪前后HAMD評分、認知功能進行配對t檢驗，P<0.05認為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

用SPM軟件(rs-fMRI 數(shù)據(jù)處理工具)對基線態(tài)LOD組和對照組的mALFF值進行兩獨立樣本t檢驗，對LOD組隨訪前后的mALFF值進行配對t檢驗，分別計算基線態(tài)LOD組與對照組、LOD組隨訪前后mALFF值顯著差異的腦區(qū)(P<0.01，使用蒙特卡羅模擬法Alphasim矯正后，激活簇體積>40個體素)。將基線態(tài)LOD組和對照組有顯著差異的腦區(qū)mALFF值與臨床各量表評分進行相關(guān)分析。

結(jié) 果

1.兩組間一般臨床資料的比較

統(tǒng)計分析結(jié)果顯示，LOD組與對照組間年齡、性別、受教育水平等指標差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。配對t檢驗顯示，服藥一年后LOD組HAMD評分顯著降低(t=4.348，P=0.000<0.05)。LOD組、對照組入組時和隨訪一年后的認知功能比較見表1。

2.ALFF統(tǒng)計結(jié)果及相關(guān)分析

基線態(tài)LOD組與對照組比較：左側(cè)眶額區(qū)包括眶部額上回、額中回mALFF值減低；右側(cè)額中回、背外側(cè)前額葉皮層mALFF值升高(表2，圖1)。LOD組隨訪一年后與基線態(tài)比較：前額葉包括雙側(cè)額上回、額中回mALFF值升高(表3，圖2)。相關(guān)分析顯示基線態(tài)LOD組左側(cè)顳下回、前額葉，雙側(cè)直回、枕葉，右側(cè)中央前回mALFF值與NTB聯(lián)想學(xué)習(xí)測驗2總分呈正相關(guān)，與MMSE、MoCA評分均無相關(guān)性(圖3)。

圖1 基線態(tài)LOD組與對照組mALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異的腦區(qū)。紅色部分為LOD組mALFF值升高的腦區(qū)，藍色部分為LOD組mALFF值減低的腦區(qū)(圖像左上方數(shù)字為層面位置，右邊圖像為t值的色度條，下同)。圖2 基線態(tài)LOD組與隨訪一年后mALFF值有統(tǒng)計學(xué)差異的腦區(qū)。藍色部分為基線態(tài)LOD組mALFF值減低的腦區(qū)。

圖3 基線態(tài)LOD組全腦mALFF值與NTB聯(lián)想學(xué)習(xí)測驗2總分的相關(guān)分析。紅色部分表示基線態(tài)LOD組全腦mALFF值與NTB聯(lián)想學(xué)習(xí)測驗2總分呈正相關(guān)。

表2 基線態(tài)LOD組與對照組全腦mALFF值的比較

表3 LOD組隨訪前后全腦mALFF值的比較

討 論

與早發(fā)性抑郁(EOD)相比，LOD具有獨特的臨床特點，遺傳因素在其發(fā)病中的重要性不如EOD，且發(fā)病機制復(fù)雜[5]。約55%的老年人自殺案例與抑郁癥相關(guān)[6]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，LOD具有獨特的神經(jīng)心理學(xué)特質(zhì)和影像學(xué)特征，存在全方位持續(xù)的認知功能減退，并且與當前情緒、緩解狀態(tài)及抗抑郁療效無關(guān)[7,8]。LOD患者中60%伴有認知損害[9]。急性期患者的認知損害主要包括記憶減退、精神運動速度緩慢和執(zhí)行功能障礙；同時，認知損害與抑郁嚴重程度有關(guān)[10]。研究發(fā)現(xiàn)，LOD患者的輕度認知損害(MCI)發(fā)生率為46.7%[11]。LOD患者多伴有明顯的認知功能障礙，且發(fā)生癡呆的風(fēng)險增高。有學(xué)者提出LOD是癡呆的危險因素[12]，其中部分患者的臨床表現(xiàn)可能是AD的前驅(qū)癥狀，部分患者在臨床癥狀部分或全部緩解后可出現(xiàn)癡呆綜合征。對于老年人而言，認知功能的損害不利于抑郁癥的識別，因為一些抑郁癥狀如注意力集中困難、食欲差、睡眠障礙和精神活動遲緩等與癡呆表現(xiàn)類似[13]。

伴有認知功能障礙的抑郁癥與伴抑郁癥狀的AD可從以下四個方面進行鑒別：①抑郁癥的首發(fā)癥狀是抑郁，通常有情感性精神障礙病史，而AD患者通常首先出現(xiàn)記憶力減退；②抑郁癥起病較快，發(fā)展迅速，病程不超過6個月，而AD則起病緩慢，呈進行性發(fā)展；③抑郁癥患者在精神檢查時多不合作，認知水平呈現(xiàn)波動性，而早期AD患者精神檢查比較合作；④對于愉快的環(huán)境或氣氛，抑郁癥患者不能作出相應(yīng)的積極反應(yīng)，AD患者即使癡呆發(fā)展到一定程度也能對愉快環(huán)境作出積極回應(yīng)[14]。不同于AD,LOD是當前可以很好治療、且病情可逆的疾病。因此，早期正確的識別LOD顯得尤其重要,而MCI的識別是預(yù)防和延緩LOD進展為AD的一個重要突破口。

近年來，以MRI為代表的神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)發(fā)展迅速，已廣泛應(yīng)用于各類精神疾病的研究[10,11,15,16]。功能MRI技術(shù)可反映隨時間變化的神經(jīng)活動情況。本研究通過rs-fMRI技術(shù)，基于ALFF方法觀察LOD患者局部腦區(qū)活動的變化，從腦區(qū)功能水平探索其認知功能損害的神經(jīng)生理機制，尋找特定的生物學(xué)標記，以期實現(xiàn)LOD的早期預(yù)測，以及伴有MCI的早期診斷。

本研究發(fā)現(xiàn)，LOD患者異?；顒拥哪X區(qū)主要集中在前額葉，包括眶額區(qū)及背外側(cè)前額葉皮層。前額葉在精神疾病發(fā)病中的作用已得到廣泛研究，額葉皮層在LOD患者發(fā)病過程中是一個非常重要的腦區(qū)。一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)LOD患者灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，尤其是包括眶額葉皮層在內(nèi)的額葉-邊緣系統(tǒng)環(huán)路。多項研究結(jié)果顯示，LOD患者眶額葉皮層、前扣帶回、基底節(jié)、海馬、海馬旁回、尾狀核和杏仁體的體積縮小[7]。功能MRI研究發(fā)現(xiàn)，抑郁癥患者存在大腦功能的異常，活動性下降的腦區(qū)主要為背外側(cè)前額葉皮層和前扣帶回，活動性升高的腦區(qū)主要為邊緣葉，如丘腦內(nèi)側(cè)、紋狀體和杏仁核[17]。抑郁癥患者前額葉皮層和杏仁核的功能失調(diào)，內(nèi)側(cè)額葉皮層活動性下降與患者自我認知減低有關(guān)，前額葉眶額皮層活動性減低可使患者喪失積極性[18]。

左前扣帶回和左額中回是靜息態(tài)默認網(wǎng)絡(luò)的重要成分，與靜息態(tài)下大腦對內(nèi)外環(huán)境的監(jiān)測，情景記憶及持續(xù)的認知，情感活動有關(guān)[16]。左側(cè)額中回參與面孔加工、情緒調(diào)節(jié)及自省等重要功能[19]。一項對復(fù)發(fā)抑郁患者的研究[20]發(fā)現(xiàn)，在進行悲傷和中性視頻任務(wù)下內(nèi)側(cè)前額葉的異常是抑郁癥復(fù)發(fā)的危險標志。Zhou等[21]通過對15篇抑郁癥研究文獻的Meta分析發(fā)現(xiàn)，與健康對照組比較，抑郁癥患者左側(cè)前扣帶回、左側(cè)顳上回ALFF值升高，雙側(cè)小腦、左側(cè)顳中回及距狀裂皮層ALFF值減低；亞組分析表明，未服藥抑郁癥患者較健康對照組在右側(cè)直回、左側(cè)額中回、左側(cè)島葉ALFF值升高，左側(cè)小腦ALFF值減低，而經(jīng)抗抑郁藥治療的抑郁癥患者在前扣帶回、右側(cè)顳下回、左側(cè)頂葉下回ALFF值升高，左側(cè)距狀裂皮層ALFF值減低；Meta回歸分析顯示前扣帶回活動增強可能和抗抑郁治療有關(guān)。Yue等[22]研究首發(fā)未用藥LOD患者在不同帶寬頻率下ALFF值的改變發(fā)現(xiàn)，在所有不同帶寬頻率下，LOD患者存在多個腦區(qū)神經(jīng)活動異常，主要包括左側(cè)眶額回、左側(cè)枕葉上回、右側(cè)頂葉上回ALFF值減低，左側(cè)小腦ALFF值升高。與EOD患者相比，LOD患者在雙側(cè)楔前葉、額上回ALFF值減低，左側(cè)腦干、左側(cè)顳上回ALFF值升高；與健康對照組相比，LOD患者在雙側(cè)額上回ALFF值減低，左側(cè)顳上回ALFF值升高[23]。閻銳等[24]研究發(fā)現(xiàn)，與首發(fā)抑郁組相比，復(fù)發(fā)抑郁組左殼核、左前扣帶回、左額中回及左腦島的低頻振幅比率(fALFF值)升高；與健康對照組相比，復(fù)發(fā)抑郁組左額上回及左前扣帶回fALFF值升高，異常的腦區(qū)均在左側(cè)。Grimm等[25]在對抑郁患者負性情緒的判斷研究中發(fā)現(xiàn)，左右前額葉有明顯偏側(cè)化的特點。國內(nèi)也有學(xué)者的研究表明，抑郁癥患者前額葉白質(zhì)纖維束明顯稀疏，而且左側(cè)比右側(cè)受損更明顯，此外其額葉白質(zhì)左側(cè)FA值低于右側(cè)[26]。吳明祥等[27]對腦卒中后抑郁癥患者海馬形態(tài)分析的研究表明，病例組雙側(cè)海馬局部區(qū)域較對照組存在萎縮，以左側(cè)海馬體部腹側(cè)最為明顯。因此，抑郁癥患者雙側(cè)前額葉、海馬在功能和結(jié)構(gòu)上均呈現(xiàn)不對稱性。

本研究發(fā)現(xiàn)，基線態(tài)LOD組與對照組比較，左側(cè)眶額區(qū)包括眶部額上回、額中回ALFF值減低，右側(cè)額中回、背外側(cè)前額葉皮層ALFF值升高，與上述研究結(jié)論部分一致。右側(cè)前額葉ALFF值升高，可能是左側(cè)額葉功能障礙的一種代償，左右側(cè)前額葉呈現(xiàn)偏側(cè)化特點。一年后的隨訪研究表明，LOD組的MMSE總分、MMSE延遲回憶、MoCA持續(xù)注意評分顯著減低，而NTB聯(lián)想學(xué)習(xí)測驗總分顯著升高，表明隨著病情的發(fā)展，LOD患者的記憶力和注意力受到損害，而聯(lián)想學(xué)習(xí)測驗代表的短時記憶力有所改善。與此相對應(yīng)的是，LOD患者隨訪一年后其前額葉包括雙側(cè)額上回、額中回ALFF值升高，可能與短時記憶力好轉(zhuǎn)有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)一年抗抑郁藥物治療后，LOD組HAMD評分顯著降低，其抑郁癥狀有所改善，因此筆者推測聯(lián)想學(xué)習(xí)測驗代表的短時記憶力好轉(zhuǎn)與藥物療效有關(guān)。既往研究[21]表明前扣帶回ALFF值升高可能和抗抑郁治療有關(guān)，因此筆者推測，LOD患者短時記憶力好轉(zhuǎn)在腦功能活動上體現(xiàn)為與前額葉ALFF值升高有關(guān)。相關(guān)分析顯示基線態(tài)LOD患者左側(cè)顳下回、前額葉，雙側(cè)直回、枕葉、右側(cè)中央前回ALFF值與NTB聯(lián)想學(xué)習(xí)測驗總分呈正相關(guān)，其激活腦區(qū)主要集中在左側(cè)前額葉，故左側(cè)前額葉腦區(qū)功能異常可能是LOD患者認知功能損害的病理基礎(chǔ)，且通過ALFF值可以預(yù)測患者短時記憶力的改變情況，進而推斷其認知功能的發(fā)展變化與轉(zhuǎn)歸。本研究還發(fā)現(xiàn)，LOD患者的異常ALFF值與MMSE、MoCA評分沒有顯著相關(guān)性，提示ALFF值尚不能敏感的反映患者認知功能的改變情況，需結(jié)合臨床癥狀及各量表綜合評估。

本研究的局限性在于，首先樣本量偏小，只是對LOD患者隨訪一年的認知功能與靜息態(tài)腦功能變化的初步探索，從嚴格統(tǒng)計學(xué)上講存在假陽性或假陰性的可能，因此只是基于現(xiàn)有結(jié)果對結(jié)論進行初步推測，對以往研究進行一定補充，是否能將其應(yīng)用于臨床尚有待后續(xù)研究的擴展和深入。其次，在靜息態(tài)BOLD數(shù)據(jù)算法上有待進一步優(yōu)化，后續(xù)研究可以計算fALFF值以更好的去除腦脊液等生理噪聲的干擾。