食管癌的術(shù)前輔助治療進(jìn)展

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食管癌目前居全世界惡性腫瘤的第六位，每年因食管癌死亡的人數(shù)達(dá)40萬(wàn)以上。雖然隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，食管癌的治療水平也有了明顯的提高，但是由于其特殊的生物學(xué)特性，食管癌目前治療效果仍不盡人意，預(yù)后差，5年生存率約15-25%[1]。雖然手術(shù)切除可以改善患者生活質(zhì)量，提高患者生存時(shí)間，但手術(shù)治療失敗率較高，而術(shù)后局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是單純手術(shù)治療失敗的主要原因。由于食管癌被認(rèn)為既是一種區(qū)域性疾病，又是一種系統(tǒng)性疾病，結(jié)合其他實(shí)體腫瘤如黑色素瘤等的治療經(jīng)驗(yàn)，為食管癌術(shù)前輔助治療的提出奠定了基礎(chǔ)，放療和化療的出現(xiàn)，為食管癌患者帶來(lái)了新的機(jī)會(huì)。目前，食管癌術(shù)前新輔助治療已經(jīng)取得了一定的的成果。新輔助治療包括：術(shù)前輔助放化療(NeoadjuvantChemoradiotherapy,nCRT)、術(shù)前輔助化療(NeoadjuvantChemotherapy，nCT)、術(shù)前放療(NeoadjuvantRadiotherapy，nRT)。雖然已有多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)結(jié)果報(bào)道術(shù)前輔助治療，尤其是nCRT可以提高R0切除率及降低局部復(fù)發(fā)率，提高手術(shù)治療(Surgery,S)成功率，但是，由于存在病理類型、腫瘤分期、治療方案等多種偏倚，目前對(duì)于術(shù)前輔助治療的效果仍然存在較多爭(zhēng)議。

1 術(shù)前輔助放療

已有數(shù)項(xiàng)關(guān)于比較nRT+S與S的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)[2-4]，雖然某些研究結(jié)果表明術(shù)前單獨(dú)輔助放療雖然在一定程度上可能通過(guò)減瘤作用提高R0切除率，降低局部復(fù)發(fā)率，但并不能明顯提高患者生存率。Gignoux等[4]報(bào)道nRT+S較S可以顯著降低局部復(fù)發(fā)率(46%vs67%)。此外，食管癌協(xié)作組(OesophagealCancerCollaborativeGroup)進(jìn)行了一項(xiàng)meta分析[5]，共計(jì)納入來(lái)自5項(xiàng)RCT的1147例患者，主要評(píng)估nRT是否可以提高生存率(OS)。亞組分析結(jié)果顯示對(duì)于鱗癌患者，nRT可以提高2～5年生存率(3%vs5%，P=0.062)，但最終結(jié)論并未表明nRT可以提高可切除食管癌患者的生存率。JonathanD等[6]的研究中僅納入cT3N1M0的腺癌患者，結(jié)果顯示，對(duì)于nRT在接受根治性手術(shù)患者中的作用需要進(jìn)一步進(jìn)行評(píng)價(jià)。綜合食管癌疾病的系統(tǒng)性以及nRT作為一種局部治療手段，基于現(xiàn)有的RCT證據(jù)表明術(shù)前單獨(dú)輔助放療不論在降低局部復(fù)發(fā)率及提高生存率方面均不能使患者獲益，目前已很少單獨(dú)應(yīng)用。

2 術(shù)前輔助化療

綜上所述，大部分研究顯示nCT可使有反應(yīng)患者獲益，提高了R0切除率及生存率，目前仍以鉑類加用紫衫類或氟尿嘧啶為最佳化療方案。但是，據(jù)報(bào)道約50%的患者對(duì)于目前的化療方案無(wú)反應(yīng)[12]，因此，對(duì)nCT無(wú)反應(yīng)患者，nCT可能導(dǎo)致疾病進(jìn)展、手術(shù)延遲，甚至可能使食管癌患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)進(jìn)一步惡化。

3 術(shù)前輔助放化療

綜合nCT及nRT的各自特點(diǎn)，使得人們對(duì)于nCRT兼顧局部治療及全身治療的療效尤為關(guān)注。目前對(duì)于nCRT的療效已得到廣泛證實(shí)，其優(yōu)勢(shì)有：控制微轉(zhuǎn)移灶，降低系統(tǒng)治療失敗率 ，通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞增加放療的療效 ，通過(guò)放化療協(xié)同控制疾病[19，20]。早期Forastiere等[21]的研究認(rèn)為nCRT病理完全緩解率可高達(dá)50%,nCRT聯(lián)合S的綜合治療方案可以提高食管癌患者生存率， 其中位生存時(shí)間為29 個(gè)月, 5 年總生存率為34%。關(guān)于同步nCRT和序貫nCRT的比較，Nygaad和LePrise等[3, 22]的研究證實(shí)序貫放nCRT聯(lián)合S與單純S相比并不能使患者獲益。近年來(lái)多項(xiàng)RCT及meta分析證實(shí)了同步nCRT對(duì)食管癌患者的優(yōu)勢(shì)。

荷蘭的CROSS試驗(yàn)[23]初期結(jié)果顯示nCRT+S組的1、2、3、5年的總生存率分別為82%, 67%, 58%，47%，S組的則為70%, 50%, 44%，34%，同步nCRT+S較S明顯提高了患者的OS(49.4vs24個(gè)月，P=0.003)和DFS(HR：0.657；95%CI：0.495-0.871；P=0.003)，且同時(shí)可以使食管腺癌和鱗癌患者均受益。近期JoelShapiro等[24]又報(bào)道了CROSS試驗(yàn)后續(xù)研究情況，結(jié)果顯示：在所有的366例患者中，截止最后隨訪日期，兩組患者的存活比例分別為nCRT+S組41%(73/178)vsS組28%(53/188)，其中，鱗癌患者nCRT+S與S的中位OS分別為81.6vs21.1個(gè)月(HR：0.48 [95%CI：0.28-0.83]，P=0.008),存活患者在中位隨訪時(shí)間84.1個(gè)月后,nCRT+S組與S組的中位總生存時(shí)間分別為48.6vs24個(gè)月(HR：0.68 [95%CI0.53-0.88]，P=0.003)，而腺癌患者nCRT+S組與S組的中位OS分別為43.2vs27.1個(gè)月(HR0.73 [95%CI0.55-0.98]；P=0.038)。兩組的中位PFS分別為37.7vs16.2個(gè)月，鱗癌中nCRT+S組與S組的PFS分別為74.7vs11.6個(gè)月，腺癌中nCRT+S組與S組的的PFS分別為29.9vs17.7個(gè)月。從CROSS試驗(yàn)的結(jié)果可以發(fā)現(xiàn)，nCRT不僅提高了局部控制率及遠(yuǎn)處疾病控制率，且兩種組織學(xué)類型及其他臨床亞組均可獲益，因此，nCRT+S應(yīng)該作為可切除局部晚期食管癌或結(jié)合部癌的標(biāo)準(zhǔn)方案。但是，由于存在選擇偏倚，CROSS試驗(yàn)的結(jié)果是否適用于一般情況差、老年患者及中上段食管癌患者目前并不明確。

FFCD9901試驗(yàn)[25]納入了來(lái)自法國(guó)30個(gè)中心的195例I、II期患者(I、IIA、IIB期分別為 19.0%vs53.3%vs27.7%)，其中鱗癌137例，腺癌57例，未分化癌1例，化療方案為2周期PF方案，放療方案為45Gy/25f。完全反應(yīng)率(CR)為33.3%，兩組的R0切除率分別為93.8%vs92.1% (P=0.749)，3年OS分別為47.5%vs53.0%(P=0.94 )。兩組的術(shù)后并發(fā)癥方面相似(55.6%v52.8%，P=0.720)，住院死亡率為(11.1%v3.4%，P=0.049)，中位DFS為27.8vs26.7個(gè)月(P>0.05)。生存率方面，nCRT組的3、5年的生存率分別為47.5%vs41.1%，S組的則分別為53.0%vs33.8%。但由于試驗(yàn)期間的分析結(jié)論并未證實(shí)任何一組患者從治療中獲益，因此試驗(yàn)中途就被迫停止。最終該試驗(yàn)報(bào)道與S相比，nCRT并不能提高I、II期食管癌的患者的R0切除率及OS，反而提高了術(shù)后死亡率。最近發(fā)表在JCO上的一項(xiàng)來(lái)自中國(guó)的III期臨床試NEOCRTEC5010 共納入451名局部晚期鱗癌患者(IIB期占16%左右，III期84%左右)，放化療方案：NPX2+40Gy/20f。CR為43.2% ，R0切除率分別為98.4%VS91.2(P=0.002)。第1、2、3年的生存率分別為90.0%vs85.8% ，75.7%vs72.6% ，69.6%Vs62.4%(P=0.035)，不良反應(yīng)主要包括：白細(xì)胞減少(4級(jí)不良反應(yīng)率17.0%)、中性粒細(xì)胞減少(4級(jí)不良反應(yīng)率22.4%)、貧血和血栓性血小板減少等方面。手術(shù)并發(fā)癥除心律失常外(13.0%VS4.0%，P=0.001)，其他并發(fā)癥均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，死亡率分別為2.2%VS0.4%(P>0.05) 。該項(xiàng)中國(guó)的RCT初期結(jié)果顯示同步nCRT可以安全地提高R0切除率和CR率并顯著延長(zhǎng)患者的總生存期[26]。NCCN指南對(duì)于可切除食管癌患者也推薦采用同步nCRT[27]。

4 討 論

基于現(xiàn)有的RCT及Meta分析結(jié)果，術(shù)前放化療或化療+手術(shù)較單獨(dú)手術(shù)對(duì)可切除食管癌患者有生存優(yōu)勢(shì)已得到證實(shí)，由于nCRT較nCT可能存在較高的治療相關(guān)毒副反應(yīng)，因而部分學(xué)者推薦常規(guī)采用nCT，但是目前仍缺乏高質(zhì)量證據(jù)。關(guān)于nCRT與nCT療效的比較，瑞典的NCT01362127試驗(yàn)[28]結(jié)果顯示nCRT與nCT的R0切除率為87%vs74% (P=0.04)，而兩個(gè)治療臂之間的總生存率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但nCRT具有更高的CR率、R0切除率及更低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率。由于術(shù)前輔助治療的效果直接與患者對(duì)治療的反應(yīng)性相關(guān)，因此有必要通過(guò)各種手段篩選出nCRT的準(zhǔn)確獲益者，日本學(xué)者YuOhkura等[29]近期研究顯示：女性、血脂異常、腫瘤分化程度低是術(shù)前放化療有效性的預(yù)測(cè)因子；血脂異常、化療方案(DCF)是術(shù)前化療有效性的預(yù)測(cè)因子。雖然基于現(xiàn)有的高質(zhì)量臨床證據(jù)，術(shù)前輔助治療較傳統(tǒng)單獨(dú)手術(shù)方式的各種優(yōu)勢(shì)已得到廣泛的認(rèn)可，但是由于樣本量小、放療及化療方案各異，病例的選擇差異、個(gè)體化差異及多種試驗(yàn)相關(guān)偏倚的存在，這些研究結(jié)論的可推廣性一直受到廣質(zhì)疑，因此，需要大樣本多個(gè)中心隨機(jī)頭對(duì)頭臨床對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步明確最佳治療方案，正在進(jìn)行的日本JCOG1109試驗(yàn)[30]和愛(ài)爾蘭ICORG10-14試驗(yàn)[31]有望為食管鱗癌和腺癌的輔助治療提供更為肯定的證據(jù) 。

綜上所述，由于術(shù)前輔助治療使特定患者獲益的同時(shí)也存在治療相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，鑒于目前對(duì)新輔助治療的有限反應(yīng)率，因此，如何在提高新輔助治療的有效率的同時(shí)，篩選出可從新輔助治療獲益的患者進(jìn)行個(gè)體化治療顯得尤為迫切和重要，這也是當(dāng)代精準(zhǔn)治療理念的要求。