兒童哮喘相關(guān)危險因素研究進展

溫西蘋，李元霞

(延安大學附屬醫(yī)院兒科，陜西 延安 716000)

全球兒童及青少年哮喘發(fā)病呈逐年增長的趨勢，據(jù)2015年資料統(tǒng)計，全球哮喘患病率為16.4%，比1990年的9.0%增加了7.4%[1]。我國1990年、2000年、2010年的3次大規(guī)模兒童哮喘調(diào)查中，14歲以下兒童哮喘患病率分別為1.09%、1.97%、3.02%，增長了近2倍[2-4]。保守估計，全球約有3.34億兒童患有哮喘，其中在發(fā)達國家兒童哮喘人群相對較多；而在低中收入國家兒童哮喘相對較少，但重癥哮喘的比例相對較高[1，5]。哮喘的損害呈持續(xù)性,一項前瞻性研究顯示，在10歲前有過哮喘的兒童，其中64%到50歲時仍有哮喘；而50歲的哮喘患者中，有47%的患者在6歲前曾有哮喘持續(xù)狀態(tài)；重癥哮喘患兒到50歲時發(fā)展為慢性阻塞性肺疾病(chronis obstructive pulmonary disease，COPD)的風險增加75%[6]。哮喘的相關(guān)危險因素分為可控因素和不可控因素，可控因素包括感染、煙草煙霧環(huán)境(environmental tobacco smoke，ETS)、肥胖、抗生素使用、運動等；不可控因素包括性別、過敏體質(zhì)、遺傳因素等。兒童哮喘呈現(xiàn)高發(fā)病率及持續(xù)性損害的特點，因此，了解其可控因素對于該病的預(yù)防和控制有重大意義。本文就ETS、肥胖和抗生素的使用等哮喘的可控因素進行綜述，旨在指導(dǎo)臨床減少暴露，預(yù)防和降低兒童哮喘的發(fā)生。

1 ETS與兒童哮喘

1.1 家庭ETS暴露對哮喘的影響多項研究表明，家中煙草煙霧暴露可增加兒童毛細支氣管炎的風險，且孕產(chǎn)婦吸煙增加了其胎兒在嬰幼兒期患喘息的風險[7-10]。張浩玲等[11]對中山市11 611名兒童進行隨機抽樣調(diào)查，結(jié)果顯示，兒童室內(nèi)被動吸煙、母親吸煙、母親被動吸煙、母親妊娠期被動吸煙和兒童2歲前被動吸煙均為兒童哮喘及哮喘樣癥狀的危險因素；其中，家庭成員每天吸煙量≥5支，兒童患病率和喘鳴發(fā)生率均明顯增高；2歲前被動吸煙是哮喘的最主要危險因素之一。杜向陽等[12]對上海市4 101名4～14歲兒童的調(diào)查結(jié)果顯示，父母居室吸煙是兒童哮喘的危險因素，并且室內(nèi)二手煙暴露量越高，發(fā)生呼吸系統(tǒng)疾病與癥狀的風險越高；王雪梅等[13]的一項meta分析顯示，被動吸煙與中國兒童哮喘的總相關(guān)優(yōu)勢比值達3.19。

國外研究表明，EST暴露增加了兒童毛細支氣管炎的嚴重程度，孕期EST暴露增加了兒童患哮喘的風險[14-15]。兒童早期暴露于ETS會影響發(fā)育，增加肺部健康狀況不佳的終生風險，被動吸煙使哮喘兒童的發(fā)病率至少增加20%[16]。西班牙研究者對136 403名因暴露于二手煙而導(dǎo)致下呼吸道感染的0～14歲兒童的調(diào)查顯示，約8.5%的兒童因為長期暴露于二手煙環(huán)境而患哮喘，住院兒童中約8.5%為哮喘患兒[17]。由此說明，二手煙使兒童患哮喘的風險增加。

1.2 ETS暴露與兒童哮喘發(fā)病機制煙草煙霧化合物可直接影響肺細胞功能，表現(xiàn)出促炎性、細胞毒性、誘變性和致癌性，特別是吸入氧化劑導(dǎo)致直接肺損傷和炎癥反應(yīng)激活，造成進一步的損傷。吸煙者吸入的煙草煙霧產(chǎn)生的活性氧和活性氮物質(zhì)導(dǎo)致其氧化負擔增加，并通過活化的炎癥細胞-巨噬細胞使上皮細胞、嗜中性粒細胞和T淋巴細胞釋放到肺部環(huán)境中，導(dǎo)致氧化應(yīng)激，黏膜炎癥增加，炎性細胞因子如白細胞介素(interleukin,IL)-8、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor,TNF)-α表達增加[18]。另一方面，ETS對上皮細胞的直接作用導(dǎo)致細胞通透性增加，黏液過度生成，黏膜纖毛清除受損，促炎細胞因子和趨化因子釋放增加，巨噬細胞和中性粒細胞的募集增加以及通過削弱1型T輔助細胞(T helper 1 cell,Th1)和增加2型T輔助細胞(T helper 2 cell,Th2)依賴性反應(yīng)使淋巴細胞平衡趨向Th2來扭轉(zhuǎn)免疫反應(yīng)：Th1和Th2是CD4+T淋巴細胞的2種亞型，Th1細胞產(chǎn)生干擾素(interferon,IFN)-γ、IL-2和TNF-β，其作用是激活巨噬細胞，并負責細胞介導(dǎo)免疫和吞噬細胞依賴性保護反應(yīng)；Th2產(chǎn)生IL-4、IL-5、IL-10和IL-13，其負責增強抗體合成、嗜酸性粒細胞活化和抑制巨噬細胞功能，從而提供不依賴吞噬細胞的保護性應(yīng)答。EST增加免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)水平，促進前變應(yīng)細胞的分泌，通過改變各種免疫細胞的免疫功能而加劇過敏性炎癥的發(fā)生[16,19-20]。生命早期ETS暴露與肺功能降低有關(guān)，這主要與煙草中的尼古丁有關(guān)。據(jù)報道，產(chǎn)前尼古丁暴露通過上調(diào)胎兒早期肺和腦中表達的煙堿型乙酰膽堿受體來改變正常的肺部發(fā)育，特別是胎兒氣管、支氣管、軟骨和內(nèi)皮細胞中a7受體的表達增加可能潛在地導(dǎo)致胚胎干細胞向成纖維細胞的分化增加，使肺生長和肺泡發(fā)育受損，這些都與后代的肺功能和肺發(fā)育不良相關(guān)，也部分解釋了為什么暴露于EST的新生兒肺功能降低的風險增加，以及整個兒童期出現(xiàn)哮喘癥狀的風險增加[21]。吸煙母親的新生兒臍帶血中可檢測到改變的細胞因子，如IFN -γ 減少、IgE和IL-13水平升高，支持產(chǎn)前吸煙暴露增加感染的風險，并可能在早期誘發(fā)過敏反應(yīng)[22]。近年來研究表明，EST暴露作用于6、18號染色體，從而參與哮喘的發(fā)生[23]。此外，吸煙也與較高的黏蛋白5AC(human mucin-5 subtype AC，MUC5AC)-核心基因表達相關(guān)[24-25]。 MUC5AC是小氣道上皮細胞分泌的主要黏蛋白，它代表對環(huán)境損害的急性反應(yīng)。吸煙者中MUC5AC表達增加可能導(dǎo)致黏液分泌減少和黏膜纖毛清除損傷,這種損傷主要是通過細胞外信號調(diào)節(jié)激酶-信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用實現(xiàn)的。

目前一般認為，避免兒童暴露于煙草環(huán)境中可降低兒童哮喘的發(fā)生。RANDO 等研究表明，引入無煙法后，各個年齡段哮喘患者的入院率顯著下降[26-27]。而BUTZ等[28]的一項關(guān)于222名兒童的隨機對照試驗表明，室內(nèi)環(huán)境二手煙的控制并不能降低中重度哮喘患兒急診率。因此，控制ETS對中重度哮喘的效果尚需大樣本研究。

2 肥胖與兒童哮喘

LANG等[29]對507 496名2～17歲兒童的一項回顧性研究顯示，肥胖或超重是兒童新發(fā)哮喘的重要危險因素之一，23%～27%的新發(fā)哮喘與肥胖有關(guān)；如果沒有肥胖或超重，有10%的哮喘可以避免發(fā)生。而且有研究也表明，肥胖可以增加哮喘的嚴重程度，但超重和肥胖狀態(tài)只是一種適度的影響因素，它與肺活量測定證實的哮喘風險增加無關(guān)[29-31]。

2.1 肥胖對哮喘患兒肺功能的影響國外的一項meta分析顯示，與無哮喘的肥胖者相比，肥胖受試者的第1秒用力呼氣量(forced expiratory volume in the first second，F(xiàn)EV1)下降2.2%，其中成人較兒童下降的更為顯著； 用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)也下降了2.2%，兒童FVC下降與成人相比未見明顯差異；而肥胖哮喘者FEV1/FVC下降了1.5%，肥胖兒童FEV1/FVC下降較成人更為明顯，這可能是由于兒童正處于生長發(fā)育期，其呼吸道口徑與成人相比較窄所致；肥胖對肺容積也有影響，與非肥胖哮喘者相比，肥胖者的功能殘氣量下降了17.1%，肺總量下降了4.2%，殘氣量下降了6.6%[32]；由此可以看出，肥胖哮喘對肺容量的影響更為明顯。究其原因，可能是由于過多的脂肪堆積于腹部、胸部、內(nèi)臟，胸壁負荷增加，限制呼吸肌運動，使肺彈性回縮力增高，肺和胸廓順應(yīng)性降低，產(chǎn)生限制性呼吸功能障礙，引起低潮氣量呼吸，使肺容量、補呼吸量均有一定程度降低，引起呼吸道狹窄，從而導(dǎo)致哮喘。肥胖長期作用可能引起支氣管平滑肌萎縮，氣管和支氣管擴張作用降低，最終導(dǎo)致肺不張、肺動脈高壓、肺間質(zhì)水腫等并發(fā)癥。梁樊梅等[33]對230名4～11歲兒童的調(diào)查顯示，肥胖非過敏哮喘兒童的肺功能低于肥胖過敏兒童，說明肥胖對非過敏兒童的肺功能有明顯影響。但國外對小鼠的實驗證明，肥胖可增加呼吸道高敏性[34-35]，這與臨床研究所說的肥胖影響非過敏兒童的研究結(jié)果相悖[32]。故肥胖是否會引起呼吸道高敏狀態(tài)尚待商榷。

2.2 肥胖對哮喘兒童免疫系統(tǒng)的影響肥胖與抗炎調(diào)節(jié)性T細胞的減少、CD8+T細胞的增加以及脂肪組織中巨噬細胞從M2型向M1型的轉(zhuǎn)變有關(guān)[36]。有研究表明，肥胖相關(guān)性哮喘主要與中性粒細胞增高、皮質(zhì)醇激素抵抗相關(guān)，這可能與脂肪細胞分泌脂肪素、瘦素和脂聯(lián)素等有關(guān)[37-39]。脂肪組織可以分泌促炎脂肪因子，包括瘦素、脂聯(lián)素、IL-6、TNF-α、血漿纖溶酶原激活物抑制劑1、嗜酸性粒細胞趨化因子、血管內(nèi)皮生長因子和單核細胞趨化蛋白等，肥胖哮喘患者脂肪介導(dǎo)的炎癥主要是因為脂肪細胞缺氧后釋放促炎脂肪因子瘦素，其將M2型巨噬細胞轉(zhuǎn)化為M1型巨噬細胞，導(dǎo)致Th1細胞增殖，從而使Th1分泌的IL-6、IL-10、IFN-γ和TNF增加[37]；而且血清瘦素與較高的Th1/Th2細胞比率和血清IFN-γ水平相關(guān)，與哮喘、下呼吸道阻塞和肥胖哮喘患者的支氣管收縮有關(guān)[40-41]。而脂聯(lián)素與肥胖和體質(zhì)量指數(shù)呈負相關(guān)[42]。據(jù)報道，在肥胖個體中，脂肪運動因子(瘦素、脂聯(lián)素和抵抗素)、IL-6、TNF-α和氧化應(yīng)激水平升高均與哮喘有關(guān)，但與最常見的過敏性哮喘無關(guān)[37-38]。

據(jù)文獻報道，出生后前2 a內(nèi)的體質(zhì)量快速增加與10歲前兒童哮喘及肺功能降低有關(guān)，尤其是出生后前3個月體質(zhì)量快速增加與1歲前患哮喘及5歲后肺功能下降密切相關(guān)，而且此相關(guān)性與嬰幼兒出生時體質(zhì)量無關(guān);而2～6歲時體質(zhì)量增加與哮喘關(guān)系不密切，3～7歲時體質(zhì)量增加與15歲時的FEV1、FEV相關(guān)[39,42-43]；提示控制體質(zhì)量對哮喘癥狀的改善尤為重要性。

3 抗生素使用與兒童哮喘

研究表明，抗生素的使用與兒童哮喘的發(fā)生呈正相關(guān)[44-48]。謝夢瑤等[49]關(guān)于孕期使用抗生素的meta分析顯示，孕早期抗生素的應(yīng)用增加了子代哮喘的風險。YOSHIDA等[50]的一項回顧性研究顯示，調(diào)整家族因素后，在胎兒期使用抗生素僅輕微增加哮喘的風險，1歲前抗生素的使用與哮喘最為相關(guān)，這種風險在3歲后消失。AHMADIZAR等[44]的研究結(jié)果顯示，兒童3歲前使用抗生素增加了患哮喘的風險，其中1歲前使用抗生素患哮喘的風險更高，但與哮喘發(fā)作嚴重程度無相關(guān)性。由此說明，1歲前使用抗生素對兒童患哮喘的風險最高。

3.1 抗生素類別與哮喘的關(guān)系YOSHIDA等[50]研究證明，大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的使用與兒童哮喘發(fā)生的風險關(guān)系最大。孕期青霉素、大環(huán)內(nèi)酯類及磺胺類藥物的使用與兒童哮喘相關(guān)[45]。美國田納西州的一項隊列研究顯示，嬰兒患哮喘的風險與1歲前抗生素應(yīng)用的數(shù)量有關(guān)，使用廣譜抗生素可以增加兒童患哮喘的風險，但在嬰兒期抗生素應(yīng)用的時間、等級或厭氧覆蓋率差異無統(tǒng)計學意義[45]。蘇艷艷等[46]對孕期抗生素使用情況進行meta分析，結(jié)果顯示，β-內(nèi)酰胺類抗生素對后代哮喘影響最大，磺胺嘧啶和其他抗生素與后代哮喘關(guān)系不大，這與國外相關(guān)研究有所不同[44-45，50]。孕婦及兒童使用哪種類型的抗生素對兒童哮喘的影響最大，尚需大樣本調(diào)查進一步研究。

3.2 抗生素使用次數(shù)對兒童哮喘的影響蘇艷艷等[46]的meta分析顯示，1歲前使用抗生素增加了兒童患哮喘的風險；1歲前使用抗菌藥物>4 次比使用 0～1 次者哮喘風險有所增加；高風險兒童(至少有1位直系親屬曾患有哮喘)1 歲前使用抗生素患哮喘的風險與未使用抗生素的高危兒童相比有所增加，1歲前兒童抗生素暴露療程次數(shù)>4次時，兒童哮喘的發(fā)病風險增加將近1倍。余巍等[47]的研究表明，嬰兒期使用抗生素次數(shù)分別為 1 次、2～3 次、≥4次時，5～7 歲兒童哮喘的發(fā)病風險分別增加了16.5%、29.1%和40.8%。墨西哥一項橫斷面調(diào)查研究顯示，兒童使用抗生素的次數(shù)>3次比使用1～2 次者患哮喘的風險明顯增加[48]。美國田納西州的一項隊列研究顯示，兒童期使用抗生素超過1次者，其6歲時患哮喘的概率增加近2倍，而嬰幼兒期使用抗生素的次數(shù)每增加1次，其在6歲患哮喘的危險性會增高18%～20%[45]。國內(nèi)外研究均說明，兒童患哮喘的風險與抗生素的使用次數(shù)有關(guān)，次數(shù)越多，患哮喘的風險就更大。

3.3 抗生素增加兒童哮喘的發(fā)病機制多項研究證明，抗生素對兒童哮喘的影響主要是由于改變?nèi)说奈⑸鷳B(tài)環(huán)境尤其是胃腸道菌群所致，而微生態(tài)環(huán)境對人體免疫系統(tǒng)有重要作用[48，51-54]。微生物暴露能誘導(dǎo)CD4+T細胞中IFN-γ基因的去甲基化(活化)，使IFN-γ表達，從而影響免疫系統(tǒng)發(fā)育。IFN-γ的產(chǎn)生是對病毒的反應(yīng)，具有激活巨噬細胞、增加主要組織相容性復(fù)合物分子表達和對受感染細胞施加直接抗病毒活性的功能[53]。如果降低IFN-γ的產(chǎn)生，會增加過敏性疾病的風險，這是由于IFN-γ能夠降低對Th2細胞分化的負性調(diào)節(jié)，對過敏原的免疫反應(yīng)有利于特應(yīng)性相關(guān)的Th2記憶細胞的發(fā)育[52-53，55]。微生物被認為通過病原體相關(guān)分子模式反復(fù)刺激來影響免疫成熟過程，這些分子模式被模式識別受體如在先天免疫系統(tǒng)細胞上發(fā)現(xiàn)的Toll-受體(Toll-like receptors，TLR)識別，同時TLR刺激多種配體，在微生物富集環(huán)境中模擬暴露，然后誘導(dǎo)新生兒樹突細胞成熟，產(chǎn)生Th1的極化細胞因子IL-12[52,56-57]。而過度使用抗生素減少了嬰幼兒體內(nèi)的微生物。研究表明，抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)后小鼠的細胞及體液免疫功能均降低，并可導(dǎo)致Th2增高，其可誘發(fā)小鼠哮喘等變應(yīng)性疾病，但并不影響哮喘的嚴重程度[54]。抗生素的使用使宮內(nèi)及嬰幼兒體內(nèi)微生物菌群失調(diào)，致使Th1向Th2轉(zhuǎn)換增多，使免疫功能降低，這種影響與1歲前尤其是出生3個月的兒童哮喘和過敏性疾病的發(fā)生有密切關(guān)系，1 歲后這種風險明顯降低，因為隨著食物的引入和母乳喂養(yǎng)的停止，微生態(tài)環(huán)境逐漸平穩(wěn)[58-59]。故1歲以前嬰兒如使用抗生素，可使其患哮喘及過敏性疾病的風險增加。

我國是抗生素生產(chǎn)大國，也是使用大國，有超過75%的抗生素應(yīng)用于呼吸道感染，其中兒童最為常見[60]。據(jù)統(tǒng)計，我國兒童抗生素使用率為58.37%，單用占71.14%，門診兒童抗生素使用占 55.37%；住院兒童抗生素使用占77.56%，不合理使用率為19.95%，表明我國濫用抗生素現(xiàn)象非常明顯[61]。故降低兒童抗生素的使用從而減少哮喘及過敏性疾病的發(fā)生是非常有必要的。

4 結(jié)語

綜上所述，孕期及兒童早期采取減輕體質(zhì)量、脫離ETS和減少抗生素使用等早期預(yù)防干預(yù)措施，對降低兒童哮喘風險有重要意義，但其機制目前尚無定論，希望以后有更多的研究能夠進行相應(yīng)解釋，并有助于解釋及早期防治兒童哮喘的發(fā)生。