高志良
2015年,我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》首次提出慢性乙型肝炎(CHB)功能性治愈的概念,即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答,HBsAg消失,并伴有ALT復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改善。指南中明確指出:在治療過(guò)程中,對(duì)于部分適合的患者應(yīng)盡可能追求CHB的功能性治愈[1]。2016年9月,美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)和歐洲肝病學(xué)會(huì)(EASL)召開(kāi)了乙肝治療終點(diǎn)的研討會(huì),會(huì)議上對(duì)乙肝治愈及治療終點(diǎn)達(dá)成共識(shí):完全治愈是不太可行的治療目標(biāo),而功能性治愈(即臨床治愈)是可行的治療目標(biāo)[2]。2017年EASL發(fā)布的《慢性乙型病毒感染管理臨床實(shí)踐指南》[3]和2018年AASLD發(fā)布的《慢性乙型肝炎的預(yù)防,診斷和治療》[4]陸續(xù)確認(rèn)了功能性治愈的概念。2019年寧琴等中國(guó)專(zhuān)家發(fā)表全球首個(gè)慢乙肝功能性治愈專(zhuān)家共識(shí)——“慢性乙型肝炎功能性治愈路線圖:專(zhuān)家共識(shí)”[5]。從功能性治愈概念的首次提出,到最近首個(gè)專(zhuān)家共識(shí)的發(fā)布,功能性治愈已成為CHB治療領(lǐng)域的熱點(diǎn)問(wèn)題,隨著越來(lái)越多功能性治愈相關(guān)研究的出現(xiàn),對(duì)此方向探討的逐漸深入,也發(fā)現(xiàn)了一些難點(diǎn)問(wèn)題,本文就針對(duì)CHB功能性治愈的熱點(diǎn)和難點(diǎn)問(wèn)題進(jìn)行概述。
目前CHB的抗病毒藥物包括干擾素類(lèi)(IFN)和核苷(酸)類(lèi)似物(NAs)兩種。NAs治療可有效抑制HBV DNA復(fù)制,但HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率及HBsAg清除率均較低[3],短期治療后HBsAg清除率僅為0%~3%[6-8]。而采用聚乙二醇干擾素α(Peg IFNα)治療48周,隨訪24周后的HBsAg清除率約為3%~7%[9-10],停藥3年后可達(dá)11%[11],Peg IFNα治療的優(yōu)勢(shì)在于可有限療程獲得比NAs更高的HBsAg清除率,患者可安全停藥。如何進(jìn)一步提高CHB患者功能性治愈率,逐漸成為了CHB治療的熱點(diǎn)問(wèn)題。基于NAs可強(qiáng)烈抑制病毒復(fù)制以及可輔助HBV特異性CD8+T細(xì)胞功能重建,而Peg IFNα可加速血液和肝內(nèi)病毒下降及促進(jìn)NK細(xì)胞增殖,聯(lián)合NAs和Peg IFNα治療可更好的重建CHB患者的天然免疫和特異性免疫應(yīng)答[12]。
近年來(lái),已有研究證實(shí)Peg IFNα聯(lián)合NAs治療初治CHB患者可提高功能性治愈率。一項(xiàng)納入740例CHB初治患者的全球多中心對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)采用TDF聯(lián)合Peg IFNα治療48周的HBsAg清除率為9.1%,顯著高于TDF和Peg IFNα單藥治療組[13]。對(duì)于NAs經(jīng)治患者功能性治愈的研究成為了熱點(diǎn),多項(xiàng)臨床研究均證實(shí)NAs經(jīng)治患者序貫/聯(lián)合Peg IFNα治療可大幅提高功能性治愈率,特別是部分優(yōu)勢(shì)患者(基線HBsAg水平較低,且/或HBeAg水平低和HBV DNA水平低,且/或在治療過(guò)程中HBsAg下降幅度較大的患者)治療效果更顯著(20%~80%)[14-22]。OSST研究顯示,經(jīng)過(guò)恩替卡韋(ETV)長(zhǎng)期治療獲得病毒學(xué)抑制,但仍未實(shí)現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的HBeAg陽(yáng)性患者,與ETV單藥治療相比,序貫Peg IFNα能夠顯著提高治療結(jié)束時(shí)的HBsAg清除率(8.5%vs0%);對(duì)于ETV經(jīng)治HBeAg陰轉(zhuǎn)且基線HBsAg定量較低(<1 500 IU/mL)的慢性乙肝患者,序貫長(zhǎng)效干擾素治療后HBsAg清除率可升高至22.2%[15]。New Switch研究顯示,NAs序貫Peg IFNα治療的患者,治療48周和96周結(jié)束后,分別有14.4%和20.7%可獲得HBsAg清除;當(dāng)基線HBsAg<1 500 IU/mL且治療第24周HBsAg<200 IU/mL時(shí),治療48周和96周的HBsAg清除率可升高至51.4%和58.7%[18]。Anchor研究的中期研究結(jié)果顯示接受NAs治療1年以上、HBsAg<3 000 IU/mL且HBV DNA<1 000 拷貝/mL的慢性乙肝經(jīng)治患者,通過(guò)基于Peg IFNα的聯(lián)合治療策略后72周的HBsAg清除率達(dá)到26%(對(duì)照組為0%),其中12或24周時(shí)HBsAg水平下降較快(≥1 log)的患者72周HBsAg清除率分別高達(dá)80%和62.50%[21]。ICURE研究顯示,經(jīng)過(guò)NAs治療1年以上,獲得HBsAg<1 000 IU/mL,HBeAg陰性且HBV DNA<100 IU/mL的患者通過(guò)NAs短暫聯(lián)合長(zhǎng)效干擾素治療12周后序貫Peg IFNα治療不固定療程,HBsAg清除率高達(dá)66.67%(NAs單藥治療組為0%)[14]。陳力元教授團(tuán)隊(duì)近期發(fā)表的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn),NAs經(jīng)治獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者序貫Peg IFNα治療48周后,72周HBsAg清除率可達(dá)15%,其中基線HBsAg<500 IU/mL的患者HBsAg清除率可高達(dá)50%[20]?;谏鲜鲅芯拷Y(jié)果,如何進(jìn)一步提高CHB患者的整體功能性治愈率、是否能設(shè)計(jì)出個(gè)體化的功能性治愈方案及路線圖、NAs序貫和聯(lián)合Peg IFNα治療方式哪種更佳成為了功能性治愈的難點(diǎn)問(wèn)題,需要臨床醫(yī)生和科研工作者來(lái)共同攻克。2018年初,由中國(guó)肝炎防治基金會(huì)發(fā)起的慢乙肝功能性治愈真實(shí)世界研究正式啟動(dòng),納入NAs經(jīng)治1年以上獲得HBV DNA陰性、HBeAg陰性且HBsAg低于1 500 IU/mL的患者,采用Peg IFNα單藥或聯(lián)合NAs的方案,旨在追求更高的功能性治愈率,為HBV真正治愈提供真實(shí)世界數(shù)據(jù)。
當(dāng)功能性治愈成為慢乙肝治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),有關(guān)HBsAg清除的持久性及復(fù)發(fā)因素也受到更多的關(guān)注。一項(xiàng)探索HBsAg清除后的持久性的研究發(fā)現(xiàn),自發(fā)性或治療后HBsAg清除的持久性良好。787例HBsAg陽(yáng)性患者在平均9.6年的隨訪期間,65例獲得了HBsAg清除。首次HBsAg檢出陰性后平均隨訪115個(gè)月后,65例確診HBsAg清除的患者中62例(95%)維持了HBsAg清除,且干擾素治療后隨時(shí)間推移更易出現(xiàn)抗-HBs[23]。陳新月教授的一項(xiàng)最新研究納入238例通過(guò)干擾素(包括普通IFN和Peg IFNα,后者占85%)治療獲得HBsAg清除的患者,中位隨訪160周,累積復(fù)發(fā)率為9.66%,且復(fù)發(fā)多集中在52內(nèi),因此建議判斷HBsAg清除后持久性的隨訪節(jié)點(diǎn)應(yīng)以52周為限。研究還發(fā)現(xiàn)HBV S區(qū)變異、抗-HBs水平是影響復(fù)發(fā)的重要因素;抗-HBs ≥100 IU/mL的患者不易復(fù)發(fā)[24]。這項(xiàng)研究結(jié)果再次肯定了基于IFN方案對(duì)于慢乙肝功能性治愈的重要性,功能性治愈機(jī)會(huì)較高且復(fù)發(fā)率很低。但對(duì)于HBsAg清除后能安全停藥的抗-HBs的閾值還無(wú)定論,這需要更多的臨床研究和實(shí)踐來(lái)論證。
除了現(xiàn)有藥物的方案優(yōu)化來(lái)追求功能性治愈外,也有許多抗HBV的新藥在研發(fā)階段。這些新藥主要包括兩大類(lèi):直接抗病毒藥物和間接抗病毒藥物,前者直接靶向病毒并干擾HBV的復(fù)制過(guò)程;后者靶向人體免疫體統(tǒng)來(lái)攻擊HBV病毒。
(1)siRNAs。干擾和破壞病毒RNA,如ARO-HBV已進(jìn)入Ⅰ/Ⅱ期臨床階段,正在進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)表明其安全性和耐受性的良好,可快速降低HBsAg,有機(jī)會(huì)增加HBsAg清除的機(jī)會(huì)。
(2)HBV進(jìn)入抑制劑。如Myrcludex B,通過(guò)與HBV受體NTCP結(jié)合而阻止HBV進(jìn)入肝細(xì)胞。目前已進(jìn)入臨床Ⅱb期。
(3)衣殼抑制劑。干擾病毒DNA蛋白的形成,如JNJ 56136379已進(jìn)入臨床Ⅱ期,Ⅰ期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)其安全性和耐受性良好,且表現(xiàn)出劑量依賴性PK,在評(píng)估的4個(gè)劑量組中均表現(xiàn)出有效的抗病毒活性[25]。
(4)HBsAg釋放抑制劑。如REP 2139和REP 2165,最新Ⅱ期試驗(yàn)的中期研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)REP 2139-Mg/REP 2165-Mg聯(lián)合TDF及Peg IFNα聯(lián)合治療HBeAg陰性的白種CHB患者功能性治愈率已達(dá)41%[26]。
(5)反義RNA。通過(guò)與病毒mRNA結(jié)合防止病毒蛋白的形成。如IONIS-HBVRx和IONIS-HBVLRx,均已進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。
(1)治療性疫苗。如AIC 649, INO-1800, VBI-2601等均處于臨床前或Ⅰ期臨床階段。
(2)先天免疫防御途徑藥物。如RIG-1和NOD2激動(dòng)劑Inarigivir, TLR-7激動(dòng)劑G7854和TLR-8激動(dòng)劑GS9688。
(3)宿主作用途徑藥物。如凋亡誘導(dǎo)劑APG-1387, 病毒RNase抑制劑AB-452等,也僅處于臨床早期階段。
綜上,抗HBV病毒的新藥雖數(shù)量較多,但大都處于早期臨床階段,近期出現(xiàn)新藥上市的幾率較低。而已有新藥在Ⅱ期臨床階段開(kāi)始采用聯(lián)合Peg IFNα和NAs治療方案,并取得了較好的療效,新藥與已有藥物的有效聯(lián)合是否能獲得更高的功能性治愈率還有待進(jìn)一步探索。