血清可溶性人基質(zhì)裂解素2及半乳糖凝集素-3和生長分化因子-15在心力衰竭中的應(yīng)用進(jìn)展

吳桂穎 胡立群

心力衰竭(heart failure，HF)是各種心臟結(jié)構(gòu)或功能異常性疾病導(dǎo)致的心室充盈或射血能力受損的一種復(fù)雜的臨床綜合征，其特征是心臟功能降低，導(dǎo)致心輸出量不足以滿足外周組織代謝需求。盡管HF的診斷和治療取得了相當(dāng)大的進(jìn)展，但死亡率仍很高，5年死亡率保持在50%左右[1]。生物標(biāo)志物可以幫助診斷、風(fēng)險分層及預(yù)后評估。除了利鈉肽和肌鈣蛋白外，新型生物標(biāo)志物可溶性人基質(zhì)裂解素2(soluble suppression of tumorigenicity 2，sST2)和半乳糖凝集素-3(galectin-3，Gal-3)被納入美國心臟病學(xué)會(ACC)/AHA HF指南，IIb類推薦用于急性和慢性HF(choric heart failure，CHF)患者危險分層[2]。生長分化因子-15(growth differentiation factor-15，GDF-15)是轉(zhuǎn)化生長因子β超家族的成員，其在細(xì)胞損傷和炎癥狀態(tài)中增加[3]，是新型HF標(biāo)志物之一。本文就新型生物標(biāo)志物sST2、Gal-3及GDF-15在HF中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1.sST2在HF中的應(yīng)用

(1)生物學(xué)特點：ST2是白細(xì)胞介素-1受體家族成員，人的ST2基因約40 kb，位于染色體2q12上[4]。ST2總共有四種亞型，包括sST2，ST2L，ST2V和ST2LV，其中與心血管疾病相關(guān)的亞型有兩種：可溶形式蛋白(sST2)和跨膜形式蛋白(ST2L)；sST2缺乏跨膜特性，ST2L是跨膜異構(gòu)體，ST2V和ST2LV是ST2L的兩個剪接體[5]。IL-33是一種IL-1類細(xì)胞因子，為ST2的特異功能性配體。心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生IL-33，通過與ST2L結(jié)合，減少心臟肥大和心肌纖維化發(fā)揮心臟保護(hù)作用。sST2也由心肌細(xì)胞和心臟成纖維細(xì)胞產(chǎn)生，與心臟重塑有關(guān)，當(dāng)心肌細(xì)胞損傷時，通過與IL-33的競爭性結(jié)合而限制了ST2L/IL33的保護(hù)作用[4-5]，從而加速HF的惡化。

(2)對HF的診斷價值：sST2是心肌纖維化標(biāo)志物，與BNP及NT-proBNP相比，不受年齡、腎功能、體質(zhì)量指數(shù)和瓣膜性心臟病的影響[4]。最近在正常受試者的一項研究表明，ST2的生物學(xué)變異性(BV)顯著低于BNP和NT-proBNP，因此可能是監(jiān)測CHF患者的更好的生物標(biāo)志物[6]。Jin等[7]研究發(fā)現(xiàn)，在CHF患者中，血清sST2和NT-proBNP濃度隨心功能分級增加而升高，ROC曲線表明，sST2曲線下面積為0.942，NT-proBNP曲線下面積為 0.920，發(fā)現(xiàn) sST2+NT-proBNP曲線下面積為0.968，并且sST2和NT-proBNP的組合具有85.3%的靈敏度和97.2%的特異性。這些結(jié)果表明sST2與NT-ProBNP聯(lián)合可能是更好的診斷方法。射血分?jǐn)?shù)保留的HF(HFpEF)患者患病率正在穩(wěn)步增加，與射血分?jǐn)?shù)減少的HF相比，其診斷困難，主要依賴于超聲心動圖。一項研究表明，血清sST2可作為HFpEF患者診斷的理想標(biāo)志物，尤其適用于血清IL-33濃度高的患者[8]。同樣在Thomas等[9]研究中發(fā)現(xiàn)，與NT-proBNP相反，sST2和Gal-3不能用于急診呼吸困難中的急性HF。上述結(jié)果顯示，sST2在診斷HF中具有一定價值，可能不及傳統(tǒng)標(biāo)志物，但可考慮作為補充診斷。

(3)對HF的預(yù)后價值：有薈萃分析發(fā)現(xiàn)，sST2是急性和慢性HF結(jié)局的強預(yù)測因子，與利鈉肽一起具有獨立的預(yù)后價值[10]。Michele等[11]為了評估sST2在CHF中的獨立預(yù)后價值，入組了4 268例患者，研究包括年齡，性別，體重指數(shù)，缺血性病因，LVEF，NYHA分級，腎小球濾過率，HF藥物治療，NT-proBNP和hs-TnT這些因素，多變量分析顯示sST2濃度每增加1倍，全因死亡風(fēng)險、心血管死亡和再住院率分別增加26%，25%和30%，sST2對全因和心血管死亡率以及HF再住院率產(chǎn)生了強有力的獨立預(yù)測價值，可與NT-proBNP及hs-TnT聯(lián)合評估預(yù)后。在一項前瞻性多中心研究中，Bahuleyan等人[12]對射血分?jǐn)?shù)減少HF(HFrEF)患者隨訪一年，連續(xù)檢測住院及出院后多個時間段血清sST2濃度，通過ROC曲線分析，基線sST2濃度為49 ng/ml是預(yù)測死亡和再住院的最佳臨界值，敏感性和特異性分別為72%和75%；在隨訪期間較低的sST2濃度與降低的死亡率有關(guān)。因此，基線和連續(xù)檢測的sST2濃度可預(yù)測HErEF患者的心血管死亡和再入院。針對不同類型射血分?jǐn)?shù)的HF，Huang等[13]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，與HFpEF組相比，HFrEF組的sST2水平顯著升高；在對1年不良事件的 ROC曲線分線中，只有 sST2在HFmrEF中顯示出預(yù)測值，而NT-proBNP和sST2均在HFpEF中顯示出顯著預(yù)測價值，多變量分析顯示，高于中位數(shù)的sST2和高于中位數(shù)的NT-proBNP是1年不良事件的陽性預(yù)測因子?？芍瑂ST2可以基于LVEF在不同HF中提供不同的預(yù)后信息，甚至優(yōu)于NT-proBNP，聯(lián)合NT-proBNP可以提高預(yù)測準(zhǔn)確性。

2.Gal-3在HF中的應(yīng)用

(1)生物學(xué)特點：Gal-3是Galectins家族唯一的嵌合體成員，由一個糖基與非糖基配體交聯(lián)結(jié)合而成，分子量為32kD。在人類基因組中由單個基因LGALS3編碼，位于 14號染色體921-22位點，總長為17kD。Gal-3包括3個結(jié)合域：1氨基末端結(jié)合域；2高度保守的糖識別結(jié)構(gòu)域；3富含甘氨酸和脯氨酸重復(fù)序列的結(jié)構(gòu)域。糖識別結(jié)構(gòu)域能夠特異性結(jié)合β-半乳糖苷，從而發(fā)揮生物學(xué)作用[14]。Gal-3存在于正常組織中，如心臟、腦、腎臟和胰腺等，但呈低水平表達(dá)，在被激活的巨噬細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中高度表達(dá)。激活的巨噬細(xì)胞中Gal-3表達(dá)增加，可誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖，膠原沉積和心室功能障礙[15]。研究表明，Gal-3可直接誘導(dǎo)心臟病理性重塑，因此被認(rèn)為是HF心肌纖維化發(fā)展的罪魁禍?zhǔn)?，半乳糖凝集?3與衰竭心臟中見到的早期纖維化和炎癥改變有[16]。

(2)對HF的診斷價值：Gal-3可直接反映心肌炎癥、纖維化和心室重構(gòu)，有助于HF的診斷。Stoica等[17]對208例急診呼吸困難納入研究，其中61.1%的患者實現(xiàn)了AHF的診斷，Gal-3和NT-proBNP的診斷性能在總?cè)丝诤透唢L(fēng)險亞組中具有可比性，Gal-3為急性HF患者的常規(guī)NT-proBNP增加了診斷價值。一項薈萃分析發(fā)現(xiàn)，在HF的診斷中，Gal-3、ST2和hs-cTnT的ROC曲線下面積為0.89、0.83和0.83，證明Gal-3在HF有良好的診斷性能[18]。Ansari等[19]通過檢測70例HFpEF患者血清Gal-3濃度，發(fā)現(xiàn)增加的Gal-3水平與心功能指標(biāo)相關(guān)，Gal-3在診斷患有嚴(yán)重舒張功能障礙的患者方面表現(xiàn)出顯著的效果，增加的Gal-3水平可能反映HFpEF的進(jìn)展過程，可幫助超聲心動圖對舒張功能障礙等級進(jìn)行分類。李祥東等[20]研究發(fā)現(xiàn)CHF組患者血清sST2、Gal-3均高于對照組，心功能越差，sST2、Gal-3濃度越高，Gal-3診斷 CHF的敏感性高(82.8%)，特異性相對較低(71.5%)；sST2診斷CHF的特異性高(83.6%)，敏感性相對較低(70.5%)，兩者聯(lián)合檢測價值診斷CHF價值更大(敏感性94.5%，特異性95.2%)。因此，Gal-3也是一個有價值的HF診斷標(biāo)志物。

(3)對HF的預(yù)后價值：研究證實，Gal-3在HF預(yù)后評估中具有較強的預(yù)測價值。Gal-3是心血管疾病死亡的危險因素，是中國HF患者全因死亡和(或)再入院的預(yù)測因子，可能會增加傳統(tǒng)心血管疾病風(fēng)險因素提供的預(yù)后價值[21]。Cui等[22]比較了兩個纖維化標(biāo)志物Gal-3和sST2在HFpEF患者中的差異和預(yù)測價值，發(fā)現(xiàn)Gal-3和sST2都預(yù)測了不良心臟事件的發(fā)生，但只有Gal-3在預(yù)測HFpEF方面具有明顯的優(yōu)勢。Testa等[23]對84例老年HF患者進(jìn)行中期(16.2±12.3)個月隨訪，發(fā)生心血管死亡和再入院的HF患者中，出院前檢測的BNP和Gal-3值更高，心室功能受損更嚴(yán)重，Kaplan-Meier曲線描繪了在BNP≥500pg/mL和Gal-3≥17.6ng/mL，有更好的預(yù)測價值。一項GALA研究顯示，在急性HF患者中，Gal-3對30 d病死率有良好的預(yù)測價值，但1年死亡率沒有，相反，NT-proBNP僅顯示1年死亡率的預(yù)測能力，在調(diào)整相關(guān)變量后，這些增加的短期(Gal-3)和長期(NT-proBNP)風(fēng)險仍然顯著，結(jié)果表明Gal-3能預(yù)測急性HF患者短期死亡風(fēng)險[24]。

3.GDF-15在HF中的應(yīng)用

(1)生物學(xué)特點：GDF-15是轉(zhuǎn)化生長因子-β超家族成員之一，是一個分子質(zhì)量為62KD的胞內(nèi)分子蛋白，由成對堿性蛋白酶分解，并分泌出分子質(zhì)量為25 k Da的二硫化物二聚體，它廣泛存在于各種細(xì)胞、組織和器官中，在調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及細(xì)胞生長、分化中起重要作用[3，25]。膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子家族受體a是 GDF-15的高親和力受體，其與GDF-15結(jié)合，促進(jìn) GDF-15的代謝。GDF-15是細(xì)胞損傷和炎癥的標(biāo)志物，正常情況下幾乎不表達(dá)；在各種細(xì)胞刺激信號如心肌缺血再灌注、氧化應(yīng)激、組織損傷、炎性細(xì)胞因子、壓力超負(fù)荷的作用下，GDF-15在心肌細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)和分泌。在心肌細(xì)胞中，GDF-15是心臟保護(hù)因子，具有抑制心肌細(xì)胞凋亡、拮抗心肌細(xì)胞肥大和抑制心臟重構(gòu)的作用[26]。

(2)對HF的診斷價值：HFpEF中的GDF-15濃度與舒張功能障礙的超聲心動圖指標(biāo)有關(guān)，并且已經(jīng)表明GDF-15與BNP或NT-proBNP組合可支持HFpEF的診斷和HFpEF與HFrEF的鑒別診斷[27]。Li等[28]研究發(fā)現(xiàn)，HF患者血漿GDF-15水平高于對照組，隨著ACCF/AHA和NYHA分級的升高而升高。與射血分?jǐn)?shù)中間值的HF(HFmrEF)患者相比，HFrEF患者的GDF-15水平更高。左心室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)顯著增加。此外，GDF-15水平與(左心室質(zhì)量指數(shù))LVMI，I型前膠原羧基端肽(PICP)和III型前膠原氨基端肽(PIIINP)呈正相關(guān)。多變量分析顯示，GDF-15聯(lián)合NT-proBNP可顯著提高HF診斷的準(zhǔn)確性。Sinning等[29]研究發(fā)現(xiàn)，GDF-15在HFpEF和HFrEF患者中均明顯升高，而NT-proBNP在HFrEF患者中升高，(CRP+GDF-15+sST2)/NT-proBNP值能夠區(qū)分HFpEF和HFrEF。肥胖是HF的危險因素，鑒定肥胖的HF患者有一定的挑戰(zhàn)性，因為肥胖HF患者NT-proBNP水平較低，這限制了BNT-proBNP的診斷價值。一項研究評估了肥胖人群中的HF患者，與NT-proBNP相反，GDF-15在肥胖HF個體中并不低，有助于肥胖HF患者的診斷[30]。

(3)對HF的預(yù)后價值：GDF-15水平升高與HF患者死亡風(fēng)險增加有關(guān)，GDF-15被發(fā)現(xiàn)是HF患者全因死亡率的強預(yù)測因子，GDF-15的預(yù)測價值甚至優(yōu)于其他生物標(biāo)記物，可以聯(lián)合評估HF預(yù)后[31]。Wang等[32]研究亦表明，血GDF-15水平升高會增加中國HF患者全因死亡的風(fēng)險，在調(diào)整了一些其他預(yù)測因子，如年齡，肌酐，尿酸，血紅蛋白和 NT-proBNP等后，GDF-15仍然表現(xiàn)出其預(yù)測價值。血漿GDF-15是中國HF患者全因死亡率的預(yù)測因子，它可能用于對HF患者進(jìn)行風(fēng)險分層和預(yù)測。有研究發(fā)現(xiàn)，在肥胖HF患者中全因死亡率的最佳預(yù)測因子GDF-15[20]。Fluschnik等[33]對冠心病導(dǎo)致的HF病人隨訪17年，亦發(fā)現(xiàn)，與單次檢測相比，重復(fù)檢測GDF-15提供更好的預(yù)測信息。因此，重復(fù)檢測的GDF-15水平，而不是基線濃度，與不良事件結(jié)局關(guān)系更大。在另一項PARADIGM-HF試驗中，發(fā)現(xiàn)基線GDF-15水平、出院1個月和8個月的GDF-15變化與HFrEF患者死亡率和心血管事件有關(guān)[34]，且GDF-15水平與NT-proBNP水平一樣不受沙庫巴曲纈沙坦治療的影響[35]。

4.小結(jié)

sST2與Gal-3均可反映心肌纖維化和炎癥反應(yīng)，GDF-15是細(xì)胞損傷和炎癥的標(biāo)志物。HFpEF患者患病率逐漸增加，且診斷困難。sST2和Gal-3在診斷HFpEF患者表現(xiàn)出一定的價值，GDF-15水平能夠幫助區(qū)分HFpEF和HFrEF。三種標(biāo)志物在HF的預(yù)后評估上均有一定的預(yù)測價值，與傳統(tǒng)標(biāo)志物如BNP和NT-pro BNP等聯(lián)合應(yīng)用，特別是對于高風(fēng)險的HF患者進(jìn)行危險分層，能更準(zhǔn)確預(yù)測結(jié)局，有助于指導(dǎo)臨床治療，另外重復(fù)檢測三種指標(biāo)比單次檢測值更有預(yù)測價值。雖然這三種新型生物標(biāo)志物在HF的早期診斷及預(yù)后評估中均有一定的積極作用，但它確切的臨床應(yīng)用價值仍需我們進(jìn)行大量的實驗研究進(jìn)一步探討。