卡博替尼治療相關(guān)不良事件研究進(jìn)展

胡幫芹，余嫻

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥學(xué)部，重慶 400010；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院I期臨床試驗研究室，重慶 400010）

卡博替尼是一種口服、小分子、多靶點酪氨酸酶抑制劑，有片劑（cabometyx）和膠囊（cometriq）兩種劑型，屬廣譜抗腫瘤靶向藥物。目前，美國食品藥品管理局（FDA）已經(jīng)批準(zhǔn)卡博替尼適應(yīng)證包括甲狀腺髓樣癌、晚期腎細(xì)胞癌一線治療、已接受索拉菲尼治療的晚期肝癌。此外，卡博替尼在非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等其他多種實體瘤中也顯示了較好的療效。與卡博替尼治療相關(guān)的常見不良反應(yīng)（≥25%）包括腹瀉、疲勞、食欲下降、高血壓、手足皮膚反應(yīng)、體質(zhì)量減輕、嘔吐、味覺障礙和口腔炎等[1,2]。此外，F(xiàn)DA對與卡博替尼治療相關(guān)出血、胃腸穿孔和瘺管形成、血栓事件、高血壓、腹瀉、手足皮膚反應(yīng)、可逆性腦后部白質(zhì)病變綜合征、胚胎毒性等不良事件作出了特別警示[3]。本文對卡博替尼治療相關(guān)不良事件的臨床研究進(jìn)行了分析，特別關(guān)注心血管不良事件，為安全應(yīng)用卡博替尼提供決策參考。

1 心血管不良事件

1.1 高血壓 Zhang等[3]的meta分析發(fā)現(xiàn)卡博替尼用藥與癌癥患者高血壓發(fā)生風(fēng)險密切相關(guān)，為對照組的5.48倍，且卡博替尼誘導(dǎo)高血壓發(fā)生率明顯高于其他血管內(nèi)皮生長因子受體-酪氨酸酶抑制劑如索拉菲尼、舒尼替尼和帕唑帕尼?？ú┨婺嵬ㄟ^抑制血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR），使血管內(nèi)皮生長因子不能作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的VEGFR-2，從而不能發(fā)揮血管舒張和降壓作用，而產(chǎn)生高血壓。眾所周知，高血壓是心血管事件的獨立危險因素，2012年，Larochelle[4]就血管內(nèi)皮生長因子抑制劑相關(guān)心血管事件給出了以下幾點建議：①用藥前對心血管疾病和潛在并發(fā)癥進(jìn)行綜合風(fēng)險評估；②在治療第1個周期密切監(jiān)測血壓；③積極管理高血壓，防治并發(fā)癥。Cometriq說明書建議若出現(xiàn)惡性高血壓、高血壓危象或經(jīng)積極治療仍無法控制的高血壓時，則應(yīng)永久停止使用卡博替尼治療。

1.2 出血和貧血 研究[1]報道卡博替尼（口服，140 mg/d）用于甲狀腺髓樣癌治療時，其出血總體發(fā)生率為25.2%，嚴(yán)重出血（3級和4級）發(fā)生率為3.3%。當(dāng)口服卡博替尼60 mg/d用于治療腎細(xì)胞癌和激素療法耐藥的轉(zhuǎn)移前列腺癌，貧血事件總體發(fā)生率分別為18.4%和30.5%，嚴(yán)重貧血（3級和4級）發(fā)生率為5.7%和15.6%。卡博替尼血液毒性與其藥理作用息息相關(guān)。Cabometyx說明書建議卡博替尼應(yīng)禁用于有近期嚴(yán)重出血史的患者。且對于嚴(yán)重出血事件，應(yīng)永久停止使用卡博替尼治療。

1.3 血栓栓塞事件 最近的一項關(guān)于卡博替尼的II期隨機中斷試驗研究[5]，共納入526個患者，實驗組給予卡博替尼口服100 mg/d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，48.7%的患者因出現(xiàn)不良事件而減量，最常見的3級-4級不良事件為疲勞、腹瀉、高血壓、手足皮膚反應(yīng)，其中29例（5.5%）患者出現(xiàn)肺栓塞事件。血栓形成原因主要是靜脈壁損傷、血流緩慢和血液高凝狀態(tài)，卡博替尼引起血栓形成機制尚不明確，推測與抑制VEGF通路有關(guān)，該類藥物是否需給予預(yù)防性抗凝治療目前還有待研究。FDA建議對有心肌梗塞、腦梗塞及其他嚴(yán)重動脈血栓栓塞事件的患者需中斷卡博替尼治療。

2 其他不良事件

2.1 腹瀉 腹瀉不僅在傳統(tǒng)細(xì)胞毒化療藥物治療時常見，而且在新型靶向藥物治療中發(fā)生率也較高。與卡博替尼治療相關(guān)腹瀉總體發(fā)生率約在51.8%-75.2%，嚴(yán)重程度在3級和4級的發(fā)生率為7.3%-15.9%[1]。關(guān)于腹瀉不良事件的防治措施包括：應(yīng)密切監(jiān)測患者脫水的癥狀和體征，鼓勵患者每日保持適當(dāng)液體攝入量。用卡博替尼治療后，首次腹瀉發(fā)生時，應(yīng)積極給予止瀉藥如洛哌丁胺等；在難治性病例中，奧曲肽可評估其風(fēng)險獲益比后使用；若需中斷治療，則應(yīng)在癥狀達(dá)到1級后再重新啟動治療。

2.2 手足皮膚反應(yīng) 手足皮膚反應(yīng)（HFSR）是一種皮膚毒性，特征表現(xiàn)為手和（或）足出現(xiàn)感覺異常、皮膚腫脹或紅斑，疼痛等。Belum[6]的Meta分析報道了在卡博替尼治療的癌癥患者中，HFSR不良事件總體發(fā)病率為35.3%（95%CI:27.9%-43.6%），其中，嚴(yán)重程度為3級的發(fā)病率為9.5%（95%CI:7.6%-11.7%）。與對照組相比，卡博替尼組所有級HFSR發(fā)生風(fēng)險為其27.3（95%CI:6.9-108.3,P＜0.001）倍，嚴(yán)重程度為3級的風(fēng)險是其28.1（95%CI:1.7-457,P＜0.02）倍。亞組分析結(jié)果顯示在甲狀腺髓樣癌和肝癌中HFSR的發(fā)生率最高。該研究還發(fā)現(xiàn)HFSR的發(fā)生風(fēng)險可能與卡博替尼用藥劑量呈正相關(guān)。導(dǎo)致HFSR發(fā)生的原因是多方面的，可能與其抑制血小板衍生生長因子受體（PDGFR）、干細(xì)胞生長因子受體（c-Kit）相關(guān)。因PDGFR和c-Kit在手掌和腳底高表達(dá)，用藥后被抑制，使新生血管形成被破壞，局部受壓（行走、洗手等）后加重皮膚炎癥。FDA建議卡博替尼治療后若出現(xiàn)HSFR應(yīng)立即中斷治療，直到癥狀緩解至1級。預(yù)防措施主要包括：①全身檢查，尋找手掌和腳底過度角化區(qū)域，去除老繭；②使用含有去角質(zhì)成分（如乳酸銨、尿素）的保濕霜，穿厚棉質(zhì)手套和襪子；③用熱水清潔局部皮膚，避免壓力式劇烈運動。

3 結(jié)語

藥物不良反應(yīng)影響患者生活質(zhì)量，增加經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可能導(dǎo)致藥物劑量降低或治療中斷，從而影響患者疾病轉(zhuǎn)歸。如本文所述卡博替尼之類的新型靶向藥物價格往往較昂貴，在其臨床應(yīng)用時更應(yīng)特別關(guān)注其不良反應(yīng)，積極應(yīng)對。