補(bǔ)體系統(tǒng)異常活化在腎臟相關(guān)疾病中的作用機(jī)制

魏心怡，程芹，張偉，李莎，彭媛媛，方鈺

（成都市婦女兒童中心醫(yī)院兒童風(fēng)濕免疫科，四川 成都 610000）

補(bǔ)體是一組存在于人和動(dòng)物血清及組織液中，包括30余種膜結(jié)合蛋白及可溶性蛋白成分，主要由肝臟分泌，也可以有組織細(xì)胞分泌，均統(tǒng)稱為補(bǔ)體系統(tǒng)[1]。補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)活化后可以產(chǎn)生多種具有酶活性的蛋白片段，介導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)和固有及適應(yīng)性免疫應(yīng)答[2]。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活包括3條途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)：經(jīng)典途徑（抗原-抗體依賴的）、露糖結(jié)合凝集素（mannose-binding lectin, MBL）途徑及旁路途徑。各種危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式（danger-associated molecular patterns, DAMPs）及病原體相關(guān)的分子模式（pathogen associated molecular patterns, PAMPs）釋放并啟動(dòng)人體固有免疫系統(tǒng)。通過(guò)以上3條途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，將補(bǔ)體C3、C5裂解并最終形成攻膜復(fù)合體（Membrane Attack Complex, MAC, C5b-9）。這一活化過(guò)程伴隨著多種炎癥介質(zhì)活性片斷（C3a、C3b、C5a）產(chǎn)生，正常狀態(tài)下，這些炎癥介質(zhì)參與機(jī)體免疫防御反應(yīng)[3]。而機(jī)體在處于如細(xì)菌/病毒感染、抗原抗體復(fù)合物沉積、缺血缺氧、蛋白尿、藥物毒性成分等刺激因素下，可直接激活腎臟局部固有細(xì)胞（腎小管上皮、系膜細(xì)胞、足細(xì)胞）自身分泌補(bǔ)體C3、C4等多種補(bǔ)體成分，并局部活化形成C3a、C5a及攻膜復(fù)合體等炎癥介質(zhì)，同時(shí)繼發(fā)下游炎癥瀑布形成，直接/間接導(dǎo)致組織細(xì)胞損傷及腎臟相關(guān)疾病形成[4]。

1 狼瘡性腎炎

補(bǔ)體系統(tǒng)在狼瘡性腎炎（Lupus Nephritis, LN）發(fā)病中的作用是公認(rèn)的，但確切機(jī)制尚不清楚。目前存在兩種相互矛盾的觀點(diǎn)，在人類狼瘡性腎炎和實(shí)驗(yàn)性狼瘡性腎炎中，補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑在清除凋亡物質(zhì)和循環(huán)IC中起保護(hù)作用，然而持續(xù)補(bǔ)體活化產(chǎn)物可以促進(jìn)炎癥、纖維化及組織損害[5,6]。研究報(bào)道，補(bǔ)體系統(tǒng)激活產(chǎn)物如C5a、C3a介導(dǎo)LN腎小球損害。局部沉積的免疫復(fù)合物（immune complex,IC）激活腎臟局部補(bǔ)體系統(tǒng)，釋放過(guò)敏毒素C5a、C3a，促進(jìn)毛細(xì)血管內(nèi)聚集及生成中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞化學(xué)因子（II型-IV型）及C5b-9（V型），進(jìn)而介導(dǎo)腎臟組織損傷[7,8]。但也有證據(jù)表明，C1蛋白（C1q或C1r/s）或C4純合子缺陷的患者自身抗體陽(yáng)性和系統(tǒng)性紅斑狼瘡的發(fā)病率較高（＞80%）[9]，這可能與因補(bǔ)體缺乏而對(duì)凋亡細(xì)胞核抗原清除能力降低從而增加致病危險(xiǎn)相關(guān)。因此其對(duì)于LN的發(fā)病利弊作用仍需進(jìn)一步研究。

2 IgA腎病

IgA腎?。↖gAN）在全球范圍內(nèi)兒童及成年人中均常見(jiàn)，其臨床表現(xiàn)單一，為反復(fù)肉眼發(fā)作的血尿。IgA（以高分子量IgA1為主）沉積于腎系膜是本病的標(biāo)志，C3沉積也是腎活檢的一個(gè)普遍特征，同時(shí)存在系膜基質(zhì)異常增生。已有研究發(fā)現(xiàn)，IgAN腎臟補(bǔ)體成分沉積、局部MBL途徑激活與疾病嚴(yán)重程度及預(yù)后均具有相關(guān)性[10]。IgA激活補(bǔ)體系統(tǒng)的能力增強(qiáng)了系膜細(xì)胞的活化，最初認(rèn)為主要是通過(guò)補(bǔ)體的替代途徑來(lái)激活補(bǔ)體系統(tǒng)。然而近期研究表明，MBL通路的參與腎臟疾病的進(jìn)展密切相關(guān)[11]。補(bǔ)體系統(tǒng)異常活化，其產(chǎn)物C5b-9可以促進(jìn)IgA1和MBL結(jié)合，進(jìn)而上調(diào)I型膠原蛋白表達(dá)、減少TNF-α、PDGF、IL-6、FGF等生長(zhǎng)因子表達(dá)，最終導(dǎo)致系膜基質(zhì)增生[12]。

3 糖尿病腎病

糖尿病腎病（diabetic nephropathy, DN）疾病早期只有腎小球損害，隨著時(shí)間推移病變可進(jìn)展至腎小管間質(zhì)纖維化、腎小球硬化，盡管有抗血糖、腎保護(hù)和抗高血壓藥物，但在發(fā)達(dá)國(guó)家，糖尿病仍然是導(dǎo)致終末期腎病的最常見(jiàn)原因。補(bǔ)體系統(tǒng)異常活動(dòng)可能參與這個(gè)過(guò)程。作為先天免疫系統(tǒng)模式識(shí)別分子的甘露糖結(jié)合凝集素（MBL）的循環(huán)水平已成為該疾病發(fā)生和發(fā)展的一個(gè)強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物[13]。有證據(jù)表明，在DN患者中，MBL、H-ficolin、補(bǔ)體C3和膜攻擊復(fù)合物可能導(dǎo)致高血糖環(huán)境下的腎損害[14,15]。在MBL基因敲除糖尿病腎病小鼠模型，可以明顯減輕蛋白尿水平和腎臟進(jìn)行性硬化，起到腎臟保護(hù)作用[16]。因此，抑制補(bǔ)體系統(tǒng)活化有望緩解DN疾病進(jìn)展，從而為糖尿病患者治療策略提供新的靶點(diǎn)。

4 膜增生性腎小球腎

膜增生性腎小球腎炎（membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN）主要病理改變是系膜及內(nèi)皮細(xì)胞增殖、毛細(xì)血管壁增厚及基底膜雙軌征。根據(jù)其電子致密物沉積部位可將其分為I型、II型、III型。在I型MPGN患者中發(fā)現(xiàn)血清補(bǔ)體C3、C4消耗，補(bǔ)體蛋白異常沉積于腎臟，均證實(shí)沉積于系膜區(qū)及內(nèi)皮下的免疫復(fù)合物可以通過(guò)旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)[17]。而II型MPGN又被稱為致密物沉積?。╠ense deposit disease, DDD），區(qū)別于C3腎小球病，該亞型被定義為只有補(bǔ)體沉積而不伴其他免疫球蛋白[18]。III型MPGN，則為致密物沉積物既有內(nèi)皮下沉積，又有上皮沉積。以上均提示補(bǔ)體系統(tǒng)異?；罨矃⑴cMPGN發(fā)生發(fā)展。

5 C3腎小球病

在C3腎小球病（C3 Glomerulopathy）患者血漿中多存在異常補(bǔ)體成分改變，同時(shí)伴有針對(duì)C3、B因子及H因子的自身抗體。其腎臟病理學(xué)特點(diǎn)為補(bǔ)體C3明顯沉積腎組織，常不伴有其他免疫復(fù)合物沉積。研究發(fā)現(xiàn)部分C3腎小球病患者存在C3、B因子、H因子等多種補(bǔ)體成分基因突變以及血清MAC表達(dá)升高，均提示旁路途徑激活補(bǔ)體系統(tǒng)，從而介導(dǎo)C3腎小球病的炎癥反應(yīng)導(dǎo)致疾病慢性化[19]。目前針對(duì)C3腎小球病患者血漿自身抗體形成，尚無(wú)治療措施，有研究報(bào)道使用利妥昔單抗治療C3腎小球病，針對(duì)其炎癥因子封閉治療，但療效及預(yù)后情況仍有待商榷。

6 腎臟缺血再灌注損傷

缺血再灌注損傷（ischemia-reperfusion injury, IRI）中腎臟損傷屬于急性反應(yīng)。補(bǔ)體系統(tǒng)異?；罨c缺血再灌注損傷過(guò)程中的炎癥反應(yīng)聯(lián)系緊密[20]。急性損傷組織通過(guò)釋放危險(xiǎn)相關(guān)的分子模式，從而激活補(bǔ)體系統(tǒng)，最終產(chǎn)物攻膜復(fù)合物MAC直接作用于腎小球上皮細(xì)胞，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡致腎臟組織急性損傷[21]。補(bǔ)體活化過(guò)程中通過(guò)C3、C5裂解，釋放C3a、C5a等過(guò)敏毒素，促進(jìn)炎癥細(xì)胞聚集并釋放活性氧成分及前炎癥因子，進(jìn)一步放大腎小管壞死及凋亡信號(hào)[22]。補(bǔ)體的異常激活及隨后的炎癥反應(yīng)最終導(dǎo)致組織適應(yīng)性修復(fù)和纖維化。

綜上所述，多種腎臟相關(guān)疾病均存在慢性炎癥反應(yīng)，而補(bǔ)體系統(tǒng)異?；罨捌渲饕a(chǎn)物則是介導(dǎo)腎臟免疫炎癥的關(guān)鍵因素。如何針對(duì)補(bǔ)體異?；罨捌洚a(chǎn)生的過(guò)敏毒素并將其作為治療靶點(diǎn)，可以作為疾病防治的新方向。在國(guó)外，補(bǔ)體靶向療法已被批準(zhǔn)并用于治療腎臟疾病，目前臨床上已經(jīng)開始嘗試使用依庫(kù)麗單抗（Eculizumab）治療C3腎小球病。后續(xù)治療過(guò)程中，需要腎臟醫(yī)師、免疫學(xué)家及藥學(xué)專家共同探討合作，以期將針對(duì)補(bǔ)體的靶向藥物治療在腎臟疾病中得到廣泛應(yīng)用。