QT離散度的電生理基礎(chǔ)和臨床研究進展

李瑞 馮燕嫻

近年來，室性心律失常和心臟猝死的非侵入性預(yù)測指標(biāo)一直是臨床研究的熱點。其中，體表心電圖QT間期延長是心室肌復(fù)極化異常的一個簡單而重要的指標(biāo)，已得到認(rèn)可；另一個指標(biāo)QT離散度（QT dispersion，QTd），即12導(dǎo)聯(lián)體表心電圖中最長QT間期與最短QT間期的差值，亦備受重視。在臨床研究中QTd有3種表達方式:（1）心率校正的QTd:QTc 離散度（QTcd）=QTcmax-QTcmin；（2）導(dǎo)聯(lián)校正 QTd:QTa離散度（QTad）=（QTmax-QTmin）/測量導(dǎo)聯(lián)數(shù)；（3）按周期長度評分的 QTd:QTdR=（QTd/R-R間期）×100。QTd反映了心室肌復(fù)極的不均一性，最大QT值存在于病變區(qū)域，該區(qū)域的復(fù)極化不均勻極易產(chǎn)生多數(shù)折返激動，代表了心室的電不穩(wěn)定性，是預(yù)測室性心動過速、心室顫動等惡性心律失常重要的間接指標(biāo)。自這個概念提出后，有關(guān)QTd的研究越來越多，涉及的領(lǐng)域也越發(fā)廣泛。本文就QTd產(chǎn)生的電生理基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究進展作一簡要綜述。

1 QTd的電生理基礎(chǔ)

QTd的最初概念即QTd反映了心室復(fù)極的不均一性是基本合理的邏輯，與心律失常的關(guān)系也已被反復(fù)證實。目前應(yīng)用的心內(nèi)膜或心外膜單相動作電位（monophasic action potential，MAP），可精確反映局部心室的激動和復(fù)極化過程，是實驗和臨床直接測量局部心肌興奮時間和動作電位間期的金標(biāo)準(zhǔn)。MAP技術(shù)對T波環(huán)形態(tài)的直接記錄可解釋MAP記錄值與QTd的間接聯(lián)系。上世紀(jì)70年代以來，多項的實驗研究和臨床觀察驗證了心室肌恢復(fù)時間是離散的，利用MAP技術(shù)直接測量了心室肌恢復(fù)時間的離散度和體表心電圖QTd，他們發(fā)現(xiàn)直接測量的心室肌復(fù)極離散度與從體表心電圖測量的標(biāo)準(zhǔn)QTd呈高度正相關(guān)。

反對這一觀點的激烈爭論起源于心電導(dǎo)聯(lián)投射理論。認(rèn)為QTd是由于心室除極和復(fù)極過程形成的心電向量環(huán)在各導(dǎo)聯(lián)上的投影不同所致，而不是心室肌復(fù)極的區(qū)域性異質(zhì)性造成的。研究人員從12導(dǎo)聯(lián)心電圖中推導(dǎo)出3個正交導(dǎo)聯(lián)，從正交導(dǎo)聯(lián)中再次重建12導(dǎo)聯(lián)心電圖，結(jié)果發(fā)現(xiàn)原始的與重建后的12導(dǎo)聯(lián)QTd數(shù)據(jù)非常接近[（41±18）ms vs（40±20）ms，P＞0.05］；另外在重建后的 V1和 V6上，發(fā)現(xiàn)QTd與T波的振幅呈弱正相關(guān)（V1:r=0.303，P=0.001；V6:r=0.253，P=0.005）。說明胸 導(dǎo)聯(lián)中的QTd可能僅僅是由于心臟向量在胸導(dǎo)聯(lián)上投射的差異所致，而不是由于局部電生理的不穩(wěn)定[1］。Kors等[2］認(rèn)為QT間期導(dǎo)聯(lián)間的變異是空間T環(huán)向不同心電圖導(dǎo)聯(lián)投影的結(jié)果，他們發(fā)現(xiàn)QTd與患者復(fù)極波T環(huán)的寬窄有關(guān)系，窄T環(huán)者QTd（54.2±27.1）ms與寬T環(huán)者QTd（69.5±33.5）ms的差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。

2 QTd的臨床研究現(xiàn)狀

2.1 QTd在心血管領(lǐng)域的研究 自QTd概念提出以來，有關(guān)QTd的臨床研究成為一大熱點。作為一個反映心臟電生理狀態(tài)的無創(chuàng)測量方法，它對預(yù)測嚴(yán)重的室性心律失常、評價抗心律失常藥物的療效、預(yù)測抗心律失常藥物的致心律失常作用、評價心功能和溶栓效果等均有一定的臨床應(yīng)用價值，是冠心病患者缺血性心臟事件和猝死的獨立危險因子。

研究表明QTd與急性ST段抬高型心肌梗死患者的心肌活力有關(guān)，有效的再灌注治療，包括經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous transluminal coronary intervention，PCI）和溶栓治療能夠減小 QTd。對有PCI指征的急性ST段抬高型心肌梗死患者進行的臨床試驗顯示，QTd可以作為再灌注損傷的獨立預(yù)測指標(biāo)，且急性早期PCI能夠有效減小QTd，提示QTd可以作為成功再灌注的一個指標(biāo)[3］。Bingul等[4］探討了常規(guī)心電圖參數(shù)與冠狀動脈病變及病變嚴(yán)重程度之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)QTd與冠心病嚴(yán)重程度的評價指標(biāo)Gensini評分呈正相關(guān)（r=0.421，P＜0.01），提示QTd可以作為冠狀動脈病變的一個預(yù)測指標(biāo)，更是冠狀動脈狹窄程度是否＞50%的一個區(qū)分指標(biāo)（P＜0.01）。研究表明，QTd與心肌梗死后室性心律失常有關(guān)，是心肌梗死患者心臟性猝死的一個獨立的預(yù)測因子，且QTd的延長與心肌梗死后心肌纖維化的嚴(yán)重程度有關(guān)，并指出可能與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的基因多態(tài)性有關(guān)[5］。

QTd對高血壓病、肥厚型心肌病、擴張型心肌病、充血性心力衰竭等疾病的診斷、預(yù)后及藥物療效評價也有一定的價值。心肌纖維化及心肌結(jié)構(gòu)性改變等均會引起心肌局部代謝及電紊亂，使心肌復(fù)極不穩(wěn)定，從而引起QTd的改變。Guo等[6］將240例紐約心功能分級為Ⅲ～Ⅳ級且左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%的患者分為擴張型心肌病及缺血性心臟病兩組，各120例，經(jīng)過1年的藥物治療后，兩組患者QTd均有所減低，尤其是在缺血性心臟病組，且QTd與心功能分級呈正相關(guān)，提示QTd可以作為評價缺血性心臟病心功能的一個指標(biāo)。一項評價尼可地爾對穩(wěn)定型心絞痛患者PCI術(shù)后QTd影響的研究顯示，PCI術(shù)后患者的QTd較術(shù)前降低；且與對照組相比，術(shù)后口服尼可地爾可進一步降低QTd；尼可地爾可以改善心肌微血供、減少冠狀動脈造影術(shù)對血管的損害和心律失常的發(fā)生等[7］。大量研究結(jié)果證實了QTd反映心室肌復(fù)極不同步這一論點，并指出QTd是評估心律失常風(fēng)險和抗心律失常藥物療效的一個非常有用的指標(biāo)；同時QTd對高血壓病、心肌病、充血性心力衰竭等心血管疾病伴室性心律失常的預(yù)后及藥物療效判斷有一定的預(yù)測價值。

2.2 QTd在糖尿病中的應(yīng)用 糖尿病不僅是心血管疾病的危險因素，其并發(fā)癥更是涉及廣泛，所以如何正確及早期評估糖尿病患者并發(fā)癥的風(fēng)險已成為臨床研究中的熱點。QTd是2型糖尿病患者心源性死亡的獨立預(yù)測因素。一項對2型糖尿病患者的追蹤研究發(fā)現(xiàn)，QTd異常增高組（QTd＞80ms）患者的收縮壓或舒張壓、血肌酐及纖維蛋白原水平均高于QTd未增高組，QTd增高組的心血管死亡風(fēng)險比是 1.26（95%CI:1.02～1.55）[8］。多元回歸分析表明高血壓、糖尿病性心血管并發(fā)癥及左心室肥厚和傳導(dǎo)干擾的心電圖異常與糖尿病患者QTd增加有關(guān)[9］。Takebayashi等[10］對2型糖尿病患者自主神經(jīng)功能與QTd之間的研究發(fā)現(xiàn)，反映心臟副交感神經(jīng)功能的高頻功率（心率變異性功率分析指標(biāo)）的對數(shù)與QTd顯著相關(guān)。反映交感神經(jīng)功能的低頻功率的對數(shù)與QTd無顯著相關(guān)性，表明QTd與心臟自主神經(jīng)病變（相對副交感神經(jīng)病變）相關(guān)，提示心室肌復(fù)極不均一可能是心臟自主神經(jīng)支配失衡所致?？傊甉Td在糖尿病中的應(yīng)用是廣泛的，可用于評估疾病的嚴(yán)重程度、疾病進展和治療效果，以及預(yù)測心源性或非心源性死亡等。

2.3 QTd在消化系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 肝硬化患者常會發(fā)生一些心血管系統(tǒng)的異常，比如肝硬化性心臟病、電生理異常等。Zamirian等[11］以249例終末期肝硬化患者為研究對象，對比了肝移植前及移植后3個月時的QTd，發(fā)現(xiàn)移植后較移植前的QTd明顯降低[（30±20）ms vs（30±10）ms，P＜0.01）］，絕大部分患者移植后的QT間期也恢復(fù)正常范圍，說明肝移植逆轉(zhuǎn)了肝硬化患者的心肌電生理變化，QTd可以作為肝硬化患者預(yù)后不良或發(fā)生室性心律失常的一個預(yù)測指標(biāo)。另一項研究結(jié)果與此一致，并發(fā)現(xiàn)QTd與Child Pugh評分（對肝硬化患者的肝臟儲備功能進行量化評估的分級標(biāo)準(zhǔn)）呈負相關(guān)（r=-0.549，P=0.008）[12］。有學(xué)者對急性胰腺炎患者發(fā)作期間及緩解后的QTd進行比較發(fā)現(xiàn)，急性發(fā)作期QTd增高（P＜0.01），緩解后QTd即恢復(fù)正常，結(jié)論是不建議把QTd作為急性胰腺炎患者發(fā)生室性心律失常的預(yù)測指標(biāo)[13］。這也說明QTd可以作為某些疾病發(fā)展和轉(zhuǎn)歸過程的一個無創(chuàng)性監(jiān)測指標(biāo)，打破了以往QTd僅作為心電生理指標(biāo)的局限，為QTd的臨床應(yīng)用開拓了更廣的思路。

2.4 QTd在泌尿系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 目前QTd主要在終末期腎病中研究較多。盡管近年來對晚期腎功能衰竭患者心血管疾病的認(rèn)識日益深刻，但透析患者的心血管疾病發(fā)病和死亡仍然非常普遍。腎衰竭患者死亡原因中心血管疾病死亡率為40%，其中約60%的血液透析患者發(fā)生心源性猝死[14］。有報道顯示QTd增加的血液透析患者出現(xiàn)惡性室性心律失常風(fēng)險增加，可能是發(fā)生心肌缺血或者心肌纖維化伴鈣沉積所致[15］。另一項研究顯示，QTd在血液透析過程中顯著增加[（31.33±10.08）ms vs（51.33±14.56）ms，P＜0.05］，且發(fā)生室性期前收縮的概率也較高，但在血液透析過濾過程中沒有這些變化，相比而言，血液透析過濾法能降低透析過程中發(fā)生室性心律失常的概率[16］。Yilmaz等[17］研究發(fā)現(xiàn)，QTd可以作為評估終末期腎病患者腎移植術(shù)后發(fā)生心房顫動及室性心律失常的風(fēng)險。由此可見，QTd不僅可預(yù)測腎衰竭患者的心血管疾病死亡率，還可對其治療方法的優(yōu)劣進行評估，為患者提供更優(yōu)的治療方案。

2.5 QTd在神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用 從生理學(xué)角度看，心肌細胞受神經(jīng)體液調(diào)節(jié)，甚至?xí)芫袂榫w的影響。自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)被認(rèn)為是將抑郁與心血管事件聯(lián)系起來的機制之一，QTd與自主神經(jīng)系統(tǒng)不平衡有關(guān)。那么，QTd是否可以作為一個探測器，應(yīng)用于神經(jīng)精神領(lǐng)域呢？Tolentino等[18］研究發(fā)現(xiàn)，抑郁女性較非抑郁女性的QTd明顯增加，輕度和中度抑郁癥患者的抑郁程度與心臟自主調(diào)節(jié)呈正相關(guān)。一項分析顯示，臨床診斷身體健康的高焦慮患者QTd增高，提示高焦慮狀態(tài)的人更傾向于發(fā)生心律失常[19］。Rahar等[20］探討了腦卒中患者發(fā)病24h內(nèi)的QTd和QTcd是否與腦卒中的類型及預(yù)后有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)急性神經(jīng)事件的患者QTd和QTcd的增加與高死亡率和出院時的預(yù)后不佳有關(guān)。如果離散度值非常高，可以預(yù)測出血性腦卒中。另外，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)QTd在脊髓損傷患者中也升高，說明QTd可以作為一個心電參數(shù)預(yù)測脊髓損傷后心律失常的發(fā)生風(fēng)險[21］。QTd也可用來評價抗精神病藥物對心臟的影響。其中一項研究結(jié)果顯示使用抗精神病藥物組的QTd高于未使用組（P＜0.01），回歸分析模型顯示使用的抗精神病藥物數(shù)量與QTd呈正相關(guān)（r=0.341，P＜0.01）[22］，說明了抗精神病藥物對心臟是有影響的。

2.6 QTd在婦產(chǎn)科疾病中的應(yīng)用 婦產(chǎn)科領(lǐng)域有許多疾病與心血管疾病相關(guān)聯(lián)，如妊娠期高血壓、惡性腫瘤所致的心血管風(fēng)險以及孕期易誘發(fā)心力衰竭的3個高危時期等，都與心血管事件息息相關(guān)。多囊卵巢綜合征是婦科常見病，可并發(fā)冠心病、高血壓、糖尿病等。Akdag等[23］研究發(fā)現(xiàn)，多囊卵巢患者的QTd高于健康對照組[（49.5±14.1）ms vs（37.9±12.6）ms，P＜0.01）］，且血清睪酮和雌二醇水平與QTd相關(guān)。越來越多的證據(jù)表明子癇前期是未來心血管事件的危險因素，子癇前期對心室復(fù)極有顯著影響。這種改變在一定程度上可以解釋有子癇前期病史的女性心血管風(fēng)險增加的原因。研究發(fā)現(xiàn)QTd在子癇前期患者中顯著增高，這一重要的聯(lián)系可以用于篩查子癇前期患者的心血管風(fēng)險，以便及時給予生活方式調(diào)整或藥物干預(yù)，并跟蹤和管理有妊娠期高血壓病史的婦女[24］。Dincgez等[25］關(guān)于妊娠期高血壓的最新研究與此結(jié)果一致，提示QTd可以作為妊娠期婦女未來心血管事件風(fēng)險的一個隨訪指標(biāo)。

2.7 其他 據(jù)報道，在HIV感染者中，QT延長的患病率很高。Wongcharoen等[26］評估接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒聯(lián)合治療的HIV感染患者的QTd，發(fā)現(xiàn)HIV感染者QTd增高，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療并未減小QTd，CD4T淋巴細胞計數(shù)較低（＜350個/mm3）者往往有更大的QTd。阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleepapnea，OSA）可能導(dǎo)致心律失常、心肌梗死、心力衰竭、全身性及肺動脈高壓等心血管并發(fā)癥。Bilal等[27］研究發(fā)現(xiàn)OSA患者QTd較正常人增高，鼻腔持續(xù)氣道正壓治療可以顯著降低QTd，從而降低OSA患者發(fā)生心律失常和心血管疾病的風(fēng)險。

3 總結(jié)

QTd作為一項廉價的無創(chuàng)性的心臟電生理指標(biāo)，其應(yīng)用不僅在于預(yù)測室性心律失常和心源性猝死，以及評估抗心律失常藥物的療效和不良作用；大量的研究表明QTd的應(yīng)用是多領(lǐng)域、多方向、多價值的；但QTd的測量方法、電生理機制目前尚存爭議，以致尚無臨床指南推薦；當(dāng)然這些反對觀點也具其有效性和合理性，但基于廣泛的臨床研究結(jié)果，QTd的臨床應(yīng)用價值不容忽視，所以仍需大量更深入、更具針對性的研究解決現(xiàn)存問題，徹底揭開QTd神秘的面紗。