阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與變應(yīng)性鼻炎相關(guān)性的研究進(jìn)展*

吳兆坤 綜述,朱新華 審校

(南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，南昌 330006)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)是指睡眠時上氣道塌陷或鼻腔阻力增加引起的呼吸暫停和(或)通氣不足、伴有打鼾，會引起低氧血癥、睡眠中斷，顯著干擾正常的通氣和睡眠結(jié)構(gòu)[3]，從而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征，OSAHS影響著全球至少2%的女性和4%的男性，且其患病率正在增加[4]。變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis，AR)是發(fā)生在鼻黏膜的變態(tài)反應(yīng)性疾病，又稱過敏性鼻炎，影響著全球10%～40%的人口[5]。以鼻黏膜腫脹、噴嚏、鼻分泌增多等為主要癥狀，并可能導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生。正常人的呼吸氣流是以鼻腔為通路的，正常而通暢的鼻腔結(jié)構(gòu)是保證良好通氣的基本條件，鼻部因素在總氣道阻力中占1/2以上，在生理功能的建立中起著重要的作用。根據(jù)AR的發(fā)病機(jī)制及結(jié)果，其能夠引起一系列的鼻腔結(jié)構(gòu)性改變，如鼻腔結(jié)構(gòu)的紊亂、鼻腔黏膜的腫脹及黏膜血漿滲出物及其蛋白、酶、衍生肽和基質(zhì)分子等分泌[6]，這些改變可導(dǎo)致鼻腔狹窄、氣流速度增快、鼻腔負(fù)壓的增大，進(jìn)而導(dǎo)致鼻腔通氣阻力增加、軟腭位移、咽腔塌陷，最終誘發(fā)通氣不足及夜間睡眠時的呼吸暫停；隨著鼻腔阻力的增大，機(jī)體為了維持能滿足自身需要的血氧飽和度，也會引起反射性的張口呼吸,導(dǎo)致咽部的前后徑及左右徑縮小,并增加咽部多余組織及軟腭的震動，從而出現(xiàn)睡眠打鼾的現(xiàn)象。而目前的研究對此二者的相關(guān)性仍存在不同看法，因此本文針對近年來的研究做一綜述，以期更明確的了解二者的相關(guān)性，以便在臨床中更好的治療OSAHS患者。

1 AR與OSAHS的關(guān)系

AR是發(fā)生在鼻黏膜的變態(tài)反應(yīng)性疾病，主要引起阻力血管的收縮(鼻黏膜蒼白)、容量血管擴(kuò)張(鼻塞)、毛細(xì)血管通透性增高(鼻黏膜水腫),從而引起氣流速度加快、鼻腔負(fù)壓增大，致鼻阻力增加，且當(dāng)患者處于平臥位時，易使鼻腔受到上呼吸道額外的重力作用而塌陷，AR是兒童睡眠呼吸紊亂(sleep disordered breathing，SDB)的常見危險因素。導(dǎo)致鼻腔炎癥、上氣道充血和阻塞[7]，并可能導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生，有研究表明OSAHS患者具有與氣道炎癥相關(guān)的超敏反應(yīng)的傾向[8]。而很多研究表明，鼻阻力可能與OSAHS發(fā)病有關(guān)[2]，AR患者經(jīng)常向醫(yī)生報告睡眠障礙[9]。

1.1成人AR與OSAHS的關(guān)系 AR已被證明與OSAHS的發(fā)生、發(fā)展具有一定的相關(guān)性，有AR病史的成年人OSAHS的發(fā)病率明顯增加。在最近接受過敏性鼻炎或哮喘治療的受試者中發(fā)現(xiàn)睡眠障礙和睡眠效率受損[10]。近年來AR和OSAHS的相互關(guān)系大致有以下幾種理論：(1)由于AR引起的高鼻阻力，使上呼吸道阻力也隨之增加；(2)由于張口呼吸所導(dǎo)致的下頜骨下移會使咽腔前后徑減小，以上兩種機(jī)制相輔相成，共同增加了睡眠過程中上呼吸道堵塞的風(fēng)險；(3)AR從神經(jīng)機(jī)制方面也對OSAHS發(fā)病機(jī)制產(chǎn)生著影響。如TASCILAR等[11]認(rèn)為，AR中存在著自主神經(jīng)活動的異常，這些自主神經(jīng)的異?；顒又饕憩F(xiàn)為膽堿能神經(jīng)纖維過度緊張和腎上腺素能神經(jīng)纖維的過度減退。有證據(jù)表明下鼻甲主要由交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)支配，膽堿能和腎上腺素能神經(jīng)此起彼伏的變化，使下鼻甲鼻黏膜交感神經(jīng)活性也呈現(xiàn)出晝夜規(guī)律性的變化(在夜間下降)，在夜間副交感神經(jīng)過度活躍則引起睡眠時鼻塞增加，從而導(dǎo)致睡眠呼吸暫停事件的發(fā)生[12]；(4)AR能夠引起輔助性T細(xì)胞(Th)17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)失衡，也就是AR患者體內(nèi)的Th17比正常人高，Treg相對于正常人較低，使Th17/Treg比值升高，而升高的Th17/Treg比值與睡眠呼吸障礙患者的呼吸困難指數(shù)呈正相關(guān)，ZHENG等[13]和NI等[14]對127例通過多導(dǎo)睡眠圖(PSG)測試診斷為OSAHS的患者和29例無OSAHS患者進(jìn)行了該項研究，研究結(jié)果表明AR患者Th17/Treg的比值明顯增加，失衡的Th17/Treg比值又可能增加發(fā)生OSAHS的風(fēng)險，證明了AR與OSAHS的發(fā)生、發(fā)展之間存在著相關(guān)性。

很多國內(nèi)外學(xué)者對AR和OSAHS的研究也得出了與之相類似的結(jié)論，如黃素紅等經(jīng)過研究得出，AR患者出現(xiàn)睡眠呼吸障礙的概率是非AR(non allergic rhinitis,NAR)患者的1.8倍，認(rèn)為AR是OSAHS的獨立危險因子。伴有AR的OSAHS患者的嚴(yán)重程度呈上升趨勢[15]。哮喘和(或)AR與睡眠障礙有關(guān)，AR的存在使患者共患OSAHS的風(fēng)險大大增加[16]。AR已被確定為SDB及OSAHS的潛在危險因素，此外，有研究顯示鼻炎癥狀的臨床控制與成人OSAHS癥狀的緩解之間存在統(tǒng)計學(xué)顯著的正相關(guān)[17]。AR患者的睡眠打鼾的概率比正常高，同時患SDB風(fēng)險也增加[18]。韋祎等[19]研究認(rèn)為，在OSAHS的鼻部因素中，患者是否患有AR對OSAHS的發(fā)生與發(fā)展具有直接影響作用。KALPAKLIOGLU等[20]對48例AR成年患者進(jìn)行了一項觀察性研究，研究顯示：AR使呼吸暫停低通氣指數(shù)的風(fēng)險顯著增高，并且可能導(dǎo)致睡眠呼吸暫停事件的發(fā)生。AR或(和)NAR是與OSAHS的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)的，且前者的發(fā)生、發(fā)展會促進(jìn)后者的發(fā)生與發(fā)展，反之亦然[13]。從這些學(xué)者們做的研究及得出的結(jié)論可知，AR與OSAHS之間存在著相輔相成、相互促進(jìn)的關(guān)系。

申跡等[21]從發(fā)病機(jī)制入手，認(rèn)為AR與OSAHS之間存在著如下的關(guān)系：(1)患者在AR的發(fā)病過程中，會持續(xù)釋放炎性介質(zhì)，而這些炎性介質(zhì)會導(dǎo)致鼻、咽局部發(fā)生炎癥、水腫等，改變黏膜表面張力，黏膜腫脹，誘發(fā)狹窄。(2)反復(fù)發(fā)作的上呼吸道的炎癥影響鼻、咽部的壓力感受器產(chǎn)生適應(yīng)性變化，使得咽擴(kuò)張肌興奮性下降，誘發(fā)上呼吸道的塌陷。以上兩點都是間接性的影響上呼吸道的變化，從而影響睡眠。(3)炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子還可以直接影響睡眠調(diào)節(jié)，導(dǎo)致睡眠結(jié)構(gòu)紊亂。(4)OSAHS患者由于睡眠中反復(fù)發(fā)生的呼吸暫停、血氧飽和度的降低，導(dǎo)致氧自由基增加，可使原有的變態(tài)反應(yīng)性疾病加重。由此可見AR和OSAHS是相互促進(jìn)的一個惡性循環(huán)。

有一些研究表明AR與OSAHS之間有一定的共患特性，CEVIZCI等[22]對50例患者進(jìn)行了研究，結(jié)果證明：AR不僅是睡眠障礙的1個重要的危險因素，而且由于嚴(yán)重的鼻塞已經(jīng)引起鼻部阻力或咽部可折疊性的增加，所以AR的患者往往也是OSAHS患者，其具有一定的共患性。

1.2兒童AR與OSAHS的關(guān)系 對于兒童而言，AR與OSAHS的關(guān)系也非常密切，有很多研究已經(jīng)證明AR可以導(dǎo)致兒童OSAHS的發(fā)生。CHNG等[23]研究了新加坡兒童中特應(yīng)性疾病與OSAHS的典型癥狀-打鼾之間的關(guān)系，認(rèn)為在兒童群體中AR是打鼾最強(qiáng)烈的相關(guān)危險因素。聶文莎等[24]認(rèn)為AR是兒童OSAHS的高危因素，AR患者的鼻黏膜充血水腫，甚至上氣道塌陷、阻塞都是由于鼻腔的無菌性炎性滲出引起的，而這些變化導(dǎo)致了上呼吸道變窄阻塞,從而引起兒童OSAHS的發(fā)生。有研究表明，兒童時期的OSAHS與AR密切相關(guān)，尤其是常年變異性鼻炎。因此，對于患有過敏性鼻炎的輕至中度的OSAHS患兒，適當(dāng)常規(guī)的抗過敏治療可以有效地減輕OSAHS癥狀，并可能使患者避免手術(shù)[25]。包亞軍等[26]認(rèn)為：AR引起兒童OSAHS主要與以下因素相關(guān)：(1)AR患兒鼻腔黏膜水腫，鼻甲肥大，分泌物增多導(dǎo)致鼻腔通氣阻力增加，產(chǎn)生和加重鼻道阻塞；(2)AR刺激鼻咽、口咽、喉咽部黏膜及淋巴組織，引起包括腺樣體和扁桃體在內(nèi)的咽部淋巴組織增生，加重腺樣體、扁桃體及舌根淋巴組織的增生肥大，導(dǎo)致咽腔前后徑及左右徑減小，通氣阻力增加；(3)AR引起氣管黏膜水腫和分泌物異常增多，誘發(fā)哮喘和上氣道通氣障礙。AR和打鼾的存在與OSAHS的高發(fā)病率顯著相關(guān)[27]，兒童OSAHS有1個不常見的癥狀就是遺尿，而AR和OSAHS兒童的遺尿概率增加有關(guān)，并且呈顯著的正相關(guān)[28]。

此外，AR與OSAHS的關(guān)系還可以從免疫學(xué)的角度加以闡明，張艷平等[29]研究結(jié)果顯示：OSAHS患兒的細(xì)胞免疫及體液免疫功能均有一定程度下降,其中合并AR的患兒免疫功能下降更明顯，OSAHS患者外周血中各種類型免疫細(xì)胞的不同反應(yīng)與氧飽和度降低的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[30]。

以上幾位學(xué)者在兒童群體研究中也證實了AR與OSAHS之間也存在著前因后果的關(guān)系。雖然有大量的研究支持AR與OSAHS之間的這種病因?qū)W關(guān)系，但是仍有一些研究，卻得出了相反的結(jié)論。如：KRAMER等[31]對119例表現(xiàn)出典型的睡眠呼吸暫停癥狀的患者進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示88.3%的患者沒有過敏性鼻炎，而只有11.7%的患者被診斷為AR。在AR和NAR患者之間，觀察到的睡眠參數(shù)沒有顯著差異。因此，他們的數(shù)據(jù)排除了AR是OSAHS的主要危險因素。ZHENG等[32]研究結(jié)果表明，AR或NAR的存在或嚴(yán)重程度并不影響OSAHS的發(fā)生、發(fā)展及嚴(yán)重程度。這些研究說明AR與OSAHS無明確關(guān)系，但是目前這方面的研究較少，需要更進(jìn)一步的試驗來證實，所以目前主流觀點依然認(rèn)為AR與OSAHS之間存在病因?qū)W上的因果關(guān)系。

2 治療AR對OSAHS治療的影響

2.1在兒童患者中AR與OSAHS在治療上的相關(guān)性 目前，一些研究指出AR的治療對OSAHS的預(yù)后有很好的促進(jìn)作用，在治療OSAHS之前，治療AR，能夠明顯提高OSAHS的療效。孟東蕊等[33]對OSAHS合并AR的患兒在治療方面進(jìn)行對照研究，結(jié)果表明單純手術(shù)治療AR合并OSAHS的有效率為72%,加用鼻噴激素治療了AR后，OSAHS的有效率達(dá)到了97%。早期診斷和綜合性治療AR對OSAHS的治療是非常重要的，并可以提高臨床治療OSAHS的有效率。陳燕燕等[34]將60例伴AR的鼾癥兒童分為手術(shù)聯(lián)合舌下含服脫敏治療組(試驗組)與單純手術(shù)組(對照組)各30例進(jìn)行對照研究，結(jié)果顯示試驗組治療可明顯改善兒童打鼾及過敏性鼻炎相關(guān)癥狀,增加手術(shù)療效,減少術(shù)后復(fù)發(fā)。此研究表明對于OSAHS合并AR的患者來說，AR的脫敏對OSAHS的治療有很明顯的促進(jìn)作用。AR患者由于鼻黏膜充血導(dǎo)致的鼻腔阻力增加，進(jìn)而導(dǎo)致上呼吸道阻力增加，最終可導(dǎo)致OSAHS的發(fā)生與發(fā)展。用鼻類固醇(Ns)治療AR對OSAHS治療有積極影響，甚至有些OSAHS合并AR的患者在有效地控制了AR的癥狀后，OSAHS的癥狀也得到了明顯改善，甚至是痊愈，避免不必要的手術(shù)打擊[35]。由此看來，對伴有AR的兒童OSAHS患者來說，在治療OSAHS之前，對AR的癥狀及病因進(jìn)行控制及治愈，會明顯提高OSAHS的治愈率，這也說明AR與OSAHS的發(fā)生發(fā)展存在著密切的關(guān)系。

2.2在成人患者中AR與OSAHS在治療上的相關(guān)性 2013年ACAR等[35]對因OSAHS癥狀入院的80例30～50歲成年AR患者進(jìn)行了研究，而這些患者都有AR的相關(guān)癥狀，在治療上將其分成鼻腔Ns組和鼻腔Ns+抗組胺藥組，經(jīng)過治療后隨訪顯示AR引起的鼻阻塞能夠?qū)е職獾雷枇υ黾硬⒖蓪?dǎo)致OSAHS的發(fā)生、發(fā)展，所以用Ns治療AR對OSAHS治療效果和日常活動都有積極作用。張立坤等[36]一項回顧性研究表明：所有的患者經(jīng)過抗過敏之后，持續(xù)AR和中度OSAHS患者的呼吸暫停低通氣指數(shù)、最低血氧飽和度、Epworth嗜睡評估量表(ESS)和鼾聲指數(shù)都得到了顯著改善，對于持續(xù)性AR和重度OSAHS患者來說，他們的ESS和打鼾指數(shù)也顯著下降，表明AR可能是OSAHS發(fā)病的一個重要危險因子，AR可以增加呼吸暫停低通氣指數(shù)并影響血氧飽和度，這將導(dǎo)致OSAHS患者白天嗜睡等癥狀。LAVIGNE等[37]對34例對象進(jìn)行了研究，其假設(shè)通過降低上氣道組織中炎癥水平，將導(dǎo)致OSAHS伴隨AR患者與NAR的OSAHS患者疾病嚴(yán)重程度降低。在研究過程中他們分別在下鼻甲、鼻咽部和懸雍垂獲得活檢標(biāo)本，結(jié)果發(fā)現(xiàn)AR患者用皮質(zhì)類固醇治療后在氧飽和度和呼吸暫停低通氣指數(shù)方面都較NAR改善明顯;在AR組的所有3個位點活檢均檢測到嗜酸粒細(xì)胞增多，而NAR則沒有，治療后，AR組的所有3個活檢部位都記錄到較少的嗜酸性粒細(xì)胞和CD4淋巴細(xì)胞，而NAR無此變化，結(jié)果表明：AR對OSAHS的發(fā)生、發(fā)展有一定的促進(jìn)作用，而NAR則無此作用，在本實驗中，對AR進(jìn)行抗過敏治療后，OSAHS的一些典型癥狀也得到改善甚至痊愈，因此，對成人AR的治療有益于提高OSAHS的治療效果。PARK等[38]對經(jīng)過多導(dǎo)睡眠圖檢查確診的112例OSAHS患者進(jìn)行了研究，37例為AR合并OSAHS患者，75例為單純的OSAHS患者，經(jīng)過統(tǒng)計后得出結(jié)論：AR的治療對于治療OSAHS患者非常重要，它可以消除壓力和疲勞，并盡量減少日間嗜睡和生活質(zhì)量等這些OSAHS的典型癥狀。

綜上所述，AR可以是OSAHS的1個獨立危險因子，促進(jìn)OSAHS的發(fā)生、發(fā)展，也可以使OSAHS的癥狀加重。此外，對于OSAHS合并AR的患者，無論是兒童或成人，對AR進(jìn)行積極的治療也能對OSAHS的治療起著明顯的促進(jìn)作用，還有些患者治療了AR后，本身的OSAHS癥狀也隨之好轉(zhuǎn)，甚至痊愈。然而，仍有部分學(xué)者的研究結(jié)果否認(rèn)AR與OSAHS的相關(guān)性[31-32]，且其相關(guān)的作用機(jī)制亦未完全闡明，臨床上仍需更多、更細(xì)致地深入研究，以便更好地了解二者之間的相關(guān)性，為臨床治療OSAHS患者提供更多的思路和方法。