γ-氨基丁酸調(diào)控雌性動(dòng)物生殖的研究進(jìn)展

司文宇， 姚郅璆， 方富貴

(安徽農(nóng)業(yè)大學(xué) 動(dòng)物科技學(xué)院， 合肥 230036)

γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)是一種天然存在且廣泛分布于動(dòng)植物體內(nèi)的非蛋白質(zhì)氨基酸，起初主要用于真菌、細(xì)菌和植物代謝的研究[1]。1950年Roberts和Frankel首次發(fā)現(xiàn)GABA存在于神經(jīng)組織中[2]，之后的學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)GABA具有健腦益智、鎮(zhèn)痛、催眠、抗驚厥、降血壓等多種生理作用[3-5]。近年的研究表明，30多種外周組織中有GABA蛋白表達(dá)，包括下丘腦、垂體、子宮、卵巢、胎盤(pán)和輸卵管等[6-7]，基于生殖軸上GABA蛋白的廣泛分布，以及GABA作用于雄性和雌性動(dòng)物所產(chǎn)生的調(diào)控精子獲能[8]和調(diào)節(jié)卵泡發(fā)育、妊娠[9]等作用，本文綜述了GABA在雌性動(dòng)物生殖活動(dòng)中的研究進(jìn)展，為其對(duì)生殖調(diào)控的研究提供參考。

1 GABA調(diào)控雌性動(dòng)物生殖內(nèi)分泌

1.1 GABA調(diào)控促性腺激素釋放激素(Gonadotropin releasing hormone，GnRH)分泌

GABA能神經(jīng)元在下丘腦視前區(qū)含量豐富，免疫組化表明GnRH神經(jīng)元的活性部分分別受到由突觸和突觸后GABAA受體介導(dǎo)的階段性和強(qiáng)直性GABA能抑制的控制[10]。Meier發(fā)現(xiàn)GABA對(duì)GnRH的分泌具有雙重作用，即在1周的大鼠中表現(xiàn)出興奮作用，在成年大鼠卻表現(xiàn)為抑制作用[11]。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GnRH在初情期前的猴子中釋放較低時(shí)，GABA水平很高，而在初情期開(kāi)始后，GnRH釋放升高時(shí)GABA水平較低[12]，說(shuō)明GABA對(duì)GnRH合成起抑制作用。但離體實(shí)驗(yàn)表明GABA對(duì)GnRH的分泌具有促進(jìn)作用[13]。GABA對(duì)GnRH的作用也因物種不同而有所差異，如在成年雌性七思鰻中，體外和體內(nèi)的結(jié)果均表明GABA影響海鰻腦內(nèi)GnRH的分泌，且主要表現(xiàn)為促進(jìn)作用[14]。因此GABA對(duì)GnRH分泌的作用仍然存在爭(zhēng)議，即GnRH神經(jīng)元對(duì)GABA反應(yīng)的異質(zhì)性，可能與動(dòng)物模型，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)，動(dòng)物日齡以及GABA作用于下丘腦中的位置、劑量和作用時(shí)間等有關(guān)，需要進(jìn)一步研究。

1.2 GABA調(diào)控垂體促性腺激素分泌

大量研究表明GABA抑制黃體生成素(Luteinizing hormone，LH)和泌乳素(Prolactin，PRL)的分泌主要是經(jīng)過(guò)多巴胺抑制系統(tǒng)，但是抑制促卵泡素(Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)的機(jī)制還有待研究[15]。將GABA注入卵巢切除后或切除卵巢后用雌激素處理的未麻醉的母鼠的第三腦室發(fā)現(xiàn)LH增加[16]。但有研究表明神經(jīng)肽Y對(duì)LH的釋放起刺激作用，GABA可抑制這種作用從而抑制LH的釋放[17]。在關(guān)于GABA對(duì)PRL影響的研究中，發(fā)現(xiàn)GABA通過(guò)GABAA和GABAB受體對(duì)PRL的分泌產(chǎn)生抑制作用，具體表現(xiàn)為在給大鼠注射GABA拮抗劑可引起血清中PRL升高[18]。在雌性大鼠初情期前期的不同日齡中，GABA作用于下丘腦對(duì)促性腺激素的分泌會(huì)產(chǎn)生兩種作用，即在6 d和30 d時(shí)起抑制作用，但在15 d發(fā)揮刺激性作用[19]。所以GABA對(duì)于LH的雙重作用可能與GnRH受到GABA的雙重作用有關(guān)，并且GABA對(duì)PRL的抑制作用與GABA受體種類(lèi)有關(guān)。

1.3 GABA調(diào)控孕酮(Progesterone，P4)分泌

卵巢中含有大量的GABA能神經(jīng)元，并且含量隨著動(dòng)情期和妊娠期等時(shí)期的不同而波動(dòng)，從而調(diào)節(jié)動(dòng)物卵巢功能。而孕激素在細(xì)胞病理生理學(xué)中起作用主要依賴(lài)于GABAA受體的介導(dǎo)[20-21]。有研究表明，GABA對(duì)于P4的作用具有雙重性，主要原因是GABA的濃度不同[22]。在離體實(shí)驗(yàn)中，姜杰[21]、方廉[23]等人發(fā)現(xiàn)黃體化顆粒細(xì)胞P4的分泌在GABA的作用下增強(qiáng)，表明GABA對(duì)P4的分泌具有促進(jìn)作用。也有研究顯示GABA通過(guò)增加黃體細(xì)胞中羥基自由基的量抑制孕酮分泌[24-25]，因?yàn)镚ABA能夠感知黃體細(xì)胞羥基自由基，當(dāng)其自由基生成增多時(shí)引起黃體細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使P4分泌減少，這種作用機(jī)制與羥自由基對(duì)膜磷脂過(guò)氧化有關(guān)[20-23]。另一種機(jī)制是抑制腺苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑福斯高林作用下的孕酮生成，因?yàn)镚ABAA受體β亞單位的膜內(nèi)面有1個(gè)依賴(lài)cAMP的蛋白激酶作用位置，GABA可與其結(jié)合影響卵泡發(fā)育過(guò)程中的黃體細(xì)胞甾體激素的分泌[26]。P4的抑制可造成雌性動(dòng)物孕期流產(chǎn)、早產(chǎn)、死產(chǎn)等的發(fā)生。

1.4 GABA調(diào)控雌二醇(Estradiol，E2)分泌

體外實(shí)驗(yàn)中GABA作用于顆粒細(xì)胞上的GABA受體對(duì)大鼠E2的生成產(chǎn)生抑制作用，并且GABA還可以減少腺苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑對(duì)E2的刺激作用從而減少E2的合成[26-27]。Erd等發(fā)現(xiàn)，在假孕大鼠中，將超大劑量的GABA施用于卵巢局部表面，能使E2的生成增加，這可能是選用的動(dòng)物模型生理時(shí)期的不同造成的[28]。這些結(jié)果表明GABA對(duì)E2的抑制或促進(jìn)作用與動(dòng)物模型、GABA劑量以及實(shí)驗(yàn)條件等有關(guān)。

2 GABA調(diào)控卵母細(xì)胞發(fā)育

GABA被發(fā)現(xiàn)參與大鼠卵巢血液和激素分泌的調(diào)節(jié)，部分GABA結(jié)合位點(diǎn)與卵母細(xì)胞的卵丘細(xì)胞(Cumulus cells，CC)有關(guān)，已發(fā)現(xiàn)在CC中GABAA受體對(duì)GABAmRNA與卵母細(xì)胞核成熟有關(guān)。這些數(shù)據(jù)表明GABAA受體在調(diào)節(jié)生殖功能和卵母細(xì)胞成熟中可能發(fā)揮作用。研究GABAA受體亞基在小鼠不同成熟階段的卵母細(xì)胞的CC中的表達(dá)發(fā)現(xiàn)，GABAA受體亞基有不同的轉(zhuǎn)錄水平[31]，這與人類(lèi)CC中的GABAA受體表達(dá)有所差異[32]。迄今為止，有關(guān)GABA調(diào)控卵母細(xì)胞發(fā)育的機(jī)制尚不清楚。

3 GABA調(diào)控初情期啟動(dòng)

激活下丘腦-垂體-性腺軸(Hypothalamic-pituitary-gonadal axis，HPGA)可以觸發(fā)初情期，并且引起GnRH脈沖分泌頻率和振幅增加[33-34]，在動(dòng)物初情期的調(diào)控中，GnRH神經(jīng)元對(duì)神經(jīng)生殖內(nèi)分泌系統(tǒng)起重要的調(diào)控作用，同樣也是最重要的終末共同通路[35]。研究表明，在產(chǎn)前接觸雄激素的小鼠模型中，GABA在初情前期可以干擾GnRH神經(jīng)元的發(fā)育，在第1周觀察到GABA能在GnRH神經(jīng)元的低頻傳播，但在第3周開(kāi)始增加直至成年期，結(jié)果導(dǎo)致初情期的延遲[36]。并且已知在幼年猴中GnRH的脈沖式作用會(huì)導(dǎo)致性早熟[37]，研究表明GABAA受體拮抗劑脈沖注入到初情期前猴子的第三腦室，刺激猴子腦室中的GnRH釋放，促進(jìn)初情期開(kāi)始[38]。說(shuō)明GABA是成年GnRH神經(jīng)元的主要抑制劑[39]。因此，GABA可能通過(guò)調(diào)節(jié)GnRH神經(jīng)元分泌水平來(lái)控制初情期的啟動(dòng)。

4 小結(jié)與展望

綜上所述，GABA是調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-性腺軸的重要信號(hào)，在調(diào)節(jié)雌性動(dòng)物生殖內(nèi)分泌、卵母細(xì)胞發(fā)育以及初情期啟動(dòng)等過(guò)程中扮演重要的角色。但對(duì)于GABA調(diào)控生殖的研究還存在以下幾個(gè)問(wèn)題：1)影響GABA對(duì)GnRH調(diào)節(jié)產(chǎn)生促進(jìn)或抑制作用的主要機(jī)理是什么？該作用機(jī)制是否會(huì)影響GABA對(duì)初情期的調(diào)控作用？2)GABA對(duì)FSH調(diào)節(jié)的作用機(jī)理仍需要進(jìn)一步探明。3)目前GABA的研究以實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、家禽和水生動(dòng)物居多，對(duì)于家畜方面的報(bào)道鮮見(jiàn)?？傊?，GABA對(duì)雌性生殖活動(dòng)的調(diào)控正日益受到重視，其作用機(jī)理有待進(jìn)一步研究。