血液吸附技術(shù)在膿毒癥中的應(yīng)用進展*

潘鵬飛，宋云林，李文哲，杜欣欣，陶如琴 綜述，于湘友 審校

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，烏魯木齊 830054)

膿毒癥新近被定義為對感染失調(diào)的宿主反應(yīng)所致的危及生命的器官功能障礙[1]。在膿毒癥及感染性休克時，細菌毒素等病原相關(guān)分子模式分子可直接損傷細胞和(或)觸發(fā)宿主中的免疫應(yīng)答反應(yīng)，導(dǎo)致細胞因子過度產(chǎn)生和組織損傷，而損傷的組織釋放損傷相關(guān)分子模式分子(如活化的補體、高遷移率族蛋白B1等)進入血流，引起更多的器官損傷[2]。不同的體外血液凈化技術(shù)通過清除細菌毒素和(或)細胞因子，抑制過度的炎性反應(yīng)，恢復(fù)機體的免疫穩(wěn)態(tài)，可以作為膿毒癥的輔助治療?；谕肝?濾過)膜的凈化技術(shù)主要是利用彌散和對流去除血液中的病理分子，對于體內(nèi)的目標(biāo)分子物質(zhì)的清除往往是不充分的。隨著吸附材料和包膜技術(shù)的不斷改進，血液(漿)灌流及其衍生技術(shù)的應(yīng)用逐漸成為膿毒癥血液凈化治療時的附加選擇?，F(xiàn)就血液吸附技術(shù)在膿毒癥中的應(yīng)用進展作一綜述。

1 血液吸附與膿毒癥

吸附是體外血漿或血液里的多肽或者蛋白形式分子，結(jié)合到膜結(jié)構(gòu)或者其他吸附材料的過程[3]。吸附材料可以是天然物質(zhì)，亦可人工合成，主要有活性炭、樹脂、凝膠等。用于治療目的的吸附劑各式各樣，內(nèi)部的孔徑也大小不一。溶質(zhì)分子到達吸附劑的外表面和內(nèi)部孔隙后，通過范得華力、離子作用、疏水性等機制結(jié)合到吸附材料而被清除。吸附劑可以選擇性或非選擇性結(jié)合細胞因子、趨化因子、超抗原及內(nèi)毒素等[4]。與血液濾過不同，血液吸附清除的主要是脂溶性物質(zhì)。

吸附劑用于體外血液治療已經(jīng)超過50年。血液灌流(hemoperfusion，HP)是最早應(yīng)用于臨床的血液吸附療法，主要用于藥物逾量和毒物中毒的搶救，也常用于慢性血液透析的患者，以去除血液透析不易清除的中大分子物質(zhì)。過去，吸附劑的生物相容性差，HP時血液與吸附材料直接接觸后常常出現(xiàn)嚴重的不良反應(yīng)，如寒戰(zhàn)、發(fā)熱、皮疹、血細胞減少等。這個問題可通過以下方式解決：一是采用血漿灌流，將血漿從全血中分離出來，血漿經(jīng)過吸附后再與血細胞匯合而輸回患者體內(nèi)，避免了血細胞與吸附劑表面直接接觸而產(chǎn)生的生物不相容；二是改進吸附材料，在吸附顆粒表面包被具有能被血細胞良好耐受的生物層[5]。隨著吸附材料的改進和血液凈化技術(shù)的進步，血液(漿)灌流不斷衍生出多種血液凈化技術(shù)，并已經(jīng)擴展應(yīng)用到包括膿毒癥在內(nèi)的多個臨床領(lǐng)域。

對于伴有急性腎損傷的膿毒癥患者，連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)能夠緩慢地去除體內(nèi)多余的水分和代謝產(chǎn)物而受到越來越多的青睞。然而，受到溶質(zhì)特征和濾過膜結(jié)構(gòu)的影響，不同促炎細胞因子(如白細胞介素-1、腫瘤壞死因子等)和脂質(zhì)炎性介質(zhì)(如血小板活化因子等)的清除及清除率因膜通透性不足而受到限制[5]。為此提出了使用高容量血液濾過(high-volume hemofiltration，HVHF)和高截留量(high cut-off，HCO)膜。目前的證據(jù)表明，相對于標(biāo)準(zhǔn)劑量血液濾過，HVHF并不能降低患者的病死率[6-7]。HCO膜通過增加膜的孔徑而增加細胞因子的清除，但同時也可引起清蛋白的過度丟失。此外，對于膿毒癥，血漿置換顯示出一些可能的生存益處，但是由于技術(shù)復(fù)雜性和高成本而不宜常規(guī)的應(yīng)用。一項Meta分析也不支持血漿置換用于治療膿毒癥及感染性休克[8]。以吸附劑為基礎(chǔ)的血液吸附技術(shù)逐漸受到關(guān)注，為臨床救治膿毒癥提供了新的方向和途徑。

2 用于膿毒癥的血液吸附技術(shù)

2.1血液灌流 HP的循環(huán)管路較血液濾過的管路簡單，但由于血液直接與血細胞接觸，對于抗凝和吸附劑的生物相容性的要求較高。值得注意的是HP并不是腎臟替代技術(shù)。

2.1.1多黏菌素B(polymyxin-B，PMX-HP) 在多種用于膿毒癥的血液吸附技術(shù)中，以對PMX-HP的研究最為深入。內(nèi)毒素也稱脂多糖，位于革蘭陰性菌的外膜，在膿毒癥時，它促發(fā)和介導(dǎo)機體的炎性反應(yīng)，引起器官損傷和功能障礙。多黏菌素是一種環(huán)狀陽離子多肽抗生素，具有較強地結(jié)合和中和內(nèi)毒素的能力，但明顯的腎和神經(jīng)毒性限制了它的靜脈應(yīng)用。Toraymyxin將PMX固定于聚苯乙烯編織纖維，在體外去除內(nèi)毒素而又不會進入機體的血液循環(huán)中，適用于治療革蘭陰性菌感染所致的膿毒癥和感染性休克[4]。PMX-HP除直接結(jié)合血液里的脂多糖外，尚可吸附單核細胞、中性粒細胞等炎性細胞[9]。另外，PMX-HP還可清除細胞因子、凋亡因子，并減輕腎小管和腎小球細胞的凋亡，有利于糾正患者免疫麻痹狀態(tài)[9-10]。

Toraymyxin于1994年在日本上市，2002年開始在歐洲使用，使用的人數(shù)已超過15萬。CRUZ等[11]研究的結(jié)果顯示，在腹腔革蘭陰性菌感染所致的嚴重膿毒癥和感染性休克的目標(biāo)人群中，PMX-HP可以顯著改善血流動力學(xué)及器官功能障礙，并降低28 d病死率。而在ABDOMIX研究中，在急診手術(shù)后12 h內(nèi)行PMX-HP未能降低腹膜炎所致的感染性休克患者器官衰竭的發(fā)生率和90 d病死率[12]。在備受關(guān)注的EUPHRATES研究中，接受靜脈液體復(fù)蘇的需要輸注升壓藥物的低血壓患者，若懷疑或證實存在感染，且內(nèi)毒素活性測定(endotoxin activity assay，EAA)≥0.60，予以PMX-HP 2 次，每次2 h[13]。該項研究共納入450例患者，研究結(jié)果顯示，PMX-HP不能降低感染性休克和高內(nèi)毒素血癥患者的28d病死率。不過研究者對該研究進行探索性的事后分析發(fā)現(xiàn)，對于0.6≤EAA<0.9的患者，PMX-HP組與假治療組相比，28 d病死率降低10.7%(26.1%vs. 36.8%，P=0.047)[14]。有2項Meta分析的研究結(jié)果顯示，PMX-HP可以降低膿毒癥死亡的風(fēng)險，然而這2項Meta分析均納入了觀察性研究[15-16]。最新的一項Meta分析只納入5項RCT研究和857例膿毒癥或感染性休克患者，研究結(jié)果顯示，與單純標(biāo)準(zhǔn)治療相比較，使用PMX-HP未被證明能降低28 d病死率和減少器官功能障礙評分，不過也未明顯增加嚴重不良事件的風(fēng)險[17]。而日本學(xué)者發(fā)表的另外一項Meta分析納入7項RCT研究和586例膿毒癥或感染性休克患者，結(jié)果也顯示，PMX-HP不能降低膿毒癥和感染性休克患者的28 d病死率[18]。因此，需要進行更多的臨床研究去證實PMX-HP在膿毒癥血液凈化治療中的價值。

2.1.2HA330-HP HA330血液灌流器由我國珠海健帆生物科技股份有限公司生產(chǎn)，吸附劑為經(jīng)獨特工藝處理的中性大孔吸附樹脂，通過其強大的吸附作用而清除血液中的內(nèi)毒素和多種細胞因子。HA330血液灌流器的生物相容性良好，不會增加與灌流器接觸的單核細胞的壞死和凋亡[19]。一項研究顯示，在膿毒癥所致的急性肺損傷患者中，與對照組相比，HA330- HP組7 d 血流動力學(xué)及呼吸參數(shù)顯著改善，28 d病死率也顯著下降[20]。

2.2配對血漿濾過吸附(coupled plasma filtration adsorption，CPFA) CPFA也稱連續(xù)性血漿濾過吸附，主要用于膿毒癥的治療，先通過血漿分離器將血漿與血細胞分離，分離出的血漿經(jīng)過吸附器吸附后回到血循環(huán)，與血細胞混合后再進行連續(xù)性的血液濾過和(或)血液透析，以清除小分子毒素及多余的水分。吸附劑多為樹脂，可清除細胞因子和炎性介質(zhì)。CPFA結(jié)合了血漿分離、血漿吸附和CRRT等技術(shù)，不需要補充大劑量的血漿。

在COMPACT-1研究中，對感染性休克患者采用CPFA治療5 d，與對照組比較生存率并無改善，通過亞組分析顯示，有近50%分到CPEA組的患者治療不足，其主要原因是管路的凝血，而接受更高CPFA劑量(> 0.18 L·kg-1·d-1)的亞組病死率較對照組低[21]。COMPACT-2 研究(CPFA劑量大于0.20 L·kg-1·d-1)還在進行當(dāng)中。一項Meta分析結(jié)果表明，CPFA有助于改善嚴重膿毒癥患者的生存率，但證據(jù)的總體質(zhì)量差，需要有更多的研究證實[22]。

2.3細胞因子吸附柱 CytoSorb是通過歐盟CE認證的全血吸附器，適用于高細胞因子水平的患者。CytoSorb由許多表面覆蓋聚乙烯吡咯烷酮的聚苯乙烯二乙烯苯多孔微球組成，主要吸附相對分子質(zhì)量(10～50)×103的細胞因子和炎癥介質(zhì)，但無法吸附內(nèi)毒素。CytoSorb自2011年上市以來，已用于超過4萬的患者。目前關(guān)于CytoSorb的臨床效果的研究多為病例分析。KOGELMANN等[23]對26例感染性休克且需要腎臟替代治療的患者，在連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析基礎(chǔ)應(yīng)用CytoSorb治療，結(jié)果顯示，CytoSorb血液吸附有助于血流動力學(xué)的穩(wěn)定和存活率的增加，尤其是早期治療的患者(<24 h)。迫切需要更多的研究(尤其是RCT研究)去證實這種技術(shù)對于膿毒癥的益處。

2.4高吸附膜

2.4.1AN69 ST AN69 ST是在聚丙烯晴(AN69)膜的表面根植聚乙烯亞胺，以減少表面攜帶的負電荷，從而穩(wěn)定地結(jié)合肝素，有利于降低濾器凝血的風(fēng)險。AN69 ST為非選擇性高吸附膜，但具有強大的結(jié)合高遷移率族蛋白B1(HMGB-l)的能力。HIRASAWA等[24]的研究結(jié)果顯示，用AN69 ST進行連續(xù)性血液透析濾過顯著地降低了膿毒癥患者的28 d 病死率。而DOI等[25]的研究結(jié)果也顯示，用AN69 ST進行連續(xù)性血液濾過(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)，較常規(guī)的CVVH，能減少住院病死率和ICU停留時間。

2.4.2AN69 Oxiris 與AN69 ST相比，聚乙烯亞胺層的厚度增加2倍(此厚度可以吸附內(nèi)毒素)，第3層肝素的濃度增加2倍(更加不容易凝血)[26]。AN69 Oxiris為半選擇性高吸附膜，在膜表面能吸附內(nèi)毒素，而在膜內(nèi)部的吸附是非選擇性的。一般建議每24 小時更換1次。

Oxiris的商品名為百希瑞，2009年在歐洲上市，2017年在國內(nèi)上市，并由四川大學(xué)華西醫(yī)院開展了我國首例Oxiris內(nèi)毒素吸附技術(shù)用于治療感染性休克。Oxiris的適應(yīng)證已經(jīng)擴展為需要CRRT治療的高內(nèi)毒素血癥/高炎癥介質(zhì)血癥的患者。新近一項研究對比了Toraymyxin、CytoSorb、Oxiris體外對內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)的吸附作用，結(jié)果顯示，只有Oxiris能同時清除內(nèi)毒素和炎癥介質(zhì)，Oxiris清除內(nèi)毒素與Toraymyxin相當(dāng)，清除炎癥介質(zhì)與CytoSorb相當(dāng)[27]。

綜上所述，清除內(nèi)毒素和(或)炎癥介質(zhì)是血液吸附治療膿毒癥的主要機制，血液(血漿)灌流及其衍生的不同技術(shù)顯示出治療膿毒癥的可行性、安全性及有效性。然而，相關(guān)的證據(jù)仍然有限，需要更多的研究去證實其臨床應(yīng)用價值。聯(lián)合血液吸附和其他的血液凈化方式(如CVVH等)，并不斷改進吸附膜材，是未來膿毒癥血液凈化治療的研究方向。