性激素結(jié)合球蛋白在多囊卵巢綜合征中的研究進(jìn)展

?；?，于佳瑞，羅茜，沈文娟，文雁，袁鑫,張躍輝*，Chi Chiu Wang，吳效科

(1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)(博士后流動站)；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，哈爾濱 150040；3.香港中文大學(xué) 香港 999077)

一、SHBG與PCOS診斷

1. SHBG基因多態(tài)性與PCOS

SHBG基因可能是多囊卵巢綜合征(PCOS)的一個主要決定因素，特定位點(diǎn)的基因多態(tài)性會影響血清中性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)的水平，并推測遺傳因素對血清中SHBG濃度起決定作用。因此，通過了解SHBG基因多態(tài)性更有助于從分子水平得知PCOS的發(fā)生機(jī)制。PCOS的臨床表現(xiàn)通常在青春期開始，但在青春期健康少女中經(jīng)常出現(xiàn)的排卵異常和痤瘡使得PCOS在青少年中難以確診。因此檢測SHBG水平，對青少年P(guān)COS的診斷是有意義的[1]。在SHBG啟動子中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾種多態(tài)性與血清SHBG水平的差異有關(guān)。研究最深入的是SHBG基因啟動子區(qū)TAAAA(n)五核苷酸重串聯(lián)重復(fù)多態(tài)性。在PCOS中，SHBG的水平降低，從而導(dǎo)致生物活性雄激素的比例升高，而SHBG啟動子區(qū)域中(TAAAA)的重復(fù)次數(shù)增加，可能是PCOS的易感基因位點(diǎn)或與這一區(qū)域結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子相關(guān)[2]。但到目前為止，該區(qū)域與SHBG啟動子結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子以及TAAAA(n)的重復(fù)變化的機(jī)制仍未明確[3]。SHBG水平的個體間差異部分是可遺傳的。這涉及控制肝臟中SHBG表達(dá)的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子。過氧化物酶體增殖物激活受體G2的基因變體與較強(qiáng)的轉(zhuǎn)錄活性和降低的血清SHBG水平有關(guān)，可以抑制人類SHBG的轉(zhuǎn)錄。肝細(xì)胞核因子4α(HNF4A)是代表肝臟中SHBG表達(dá)的關(guān)鍵開關(guān)，它通過與在轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)上游約20個bp處另一個DR1結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合。這是TATA結(jié)合蛋白(TBP)在許多基因啟動子中結(jié)合的位置。在SHBG啟動子中，HNF4A取代TBP并將轉(zhuǎn)錄機(jī)制引入這個位點(diǎn)，SHBG轉(zhuǎn)錄被阻斷。因此，HNF4A的產(chǎn)生或功能的遺傳異?？赡軙?dǎo)致肝臟SHBG的表達(dá)減少。SHBG基因多態(tài)性中SNPrs858521、rs727428 基因型的高分布可能是PCOS形成的基因水平機(jī)制[4]。研究顯示[5]，山東地區(qū)漢族女性中，PCOS發(fā)病及其糖代謝異常與SHBG基因啟動子(TAAAA)n重復(fù)多態(tài)的重復(fù)次數(shù)及其等位基因、基因表型有關(guān)，血清SHBG基因(TAAAA)n重復(fù)多態(tài)影響血清SHBG，提示SHBG基因(TAAAA)n可能預(yù)示PCOS患者糖代謝進(jìn)展和發(fā)生高血壓的危險(xiǎn)，但不能確定SHBG是最敏感的指標(biāo)。

2. SHBG與胰島素抵抗

胰島素對SHBG具有調(diào)節(jié)作用，胰島素分泌增加可抑制SHBG的合成與分泌，而代謝紊亂會進(jìn)一步加重SHBG水平變化從而形成惡性循環(huán)，高胰島素血癥的患者血漿SHBG水平降低[6]。胰島素抵抗(IR)是PCOS患者內(nèi)分泌代謝異常和生殖功能障礙的病理基礎(chǔ)，胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)是血清SHBG水平的獨(dú)立影響因素[6]。研究表明，SHBG與抗胰島素性穩(wěn)態(tài)模式評估法(HOMA-IR)、空腹胰島素(FINS)、空腹血糖(PFG)、黃體生成素和促卵泡生成素比值(LH/FSH)、LH、睪酮(T)、甘油三酯(TG)負(fù)相關(guān)，低SHBG水平的PCOS患者各項(xiàng)性激素、糖代謝及IR相關(guān)指標(biāo)更易發(fā)生失衡或紊亂，故SHBG可作為評估PCOS患者糖代謝異常及IR的重要方法[7]。SHBG與BMI、腰圍/臀圍比值呈負(fù)相關(guān)，肥胖加重了SHBG的進(jìn)一步降低，使PCOS患者發(fā)生IR的可能性增加。在PCOS患者中SHBG預(yù)測IR的風(fēng)險(xiǎn)值約為88 mmol/L，SHBG低于88 mmol/L的PCOS患者近期發(fā)生糖脂代謝紊亂的程度較重[8]。PCOS患者合并高雄激素血癥更容易出現(xiàn)高胰島素血癥，IR和SHBG異常[9]。在PCOS中，SHBG的水平降低，從而導(dǎo)致生物活性雄激素的比例升高。年齡、性別、類固醇濃度、肥胖等多種因素都與SHBG濃度和IR的影響有關(guān)，導(dǎo)致SHBG濃度與IR的因果關(guān)系難以得到證實(shí)，而胰島素可以抑制SHBG的肝臟合成，因此推測低SHBG可能是IR的結(jié)果，而不是原因，但這一推論有待進(jìn)一步證實(shí)[10]。

3.SHBG與高雄激素血癥

高雄激素血癥是PCOS重要的特征，卵巢局部高雄狀態(tài)和循環(huán)中雄激素水平高。內(nèi)分泌檢查可見血中睪酮或雄烯二酮升高，可以阻礙卵泡的生長發(fā)育，導(dǎo)致臨床的無排卵或稀發(fā)排卵，表現(xiàn)為閉經(jīng)或月經(jīng)稀發(fā)；同時(shí)，高雄激素血癥可引起多毛、痤瘡、脫發(fā)等臨床癥狀，還有很多高雄激素血癥PCOS患者出現(xiàn)IR。高濃度胰島素及胰島素樣生長因子(IGFS)均由SHBG水平升高引起。目前研究證明，胰島素水平與雄激素水平呈正相關(guān)，高胰島素血癥可以引起高雄激素血癥[11]。胰島素是SHBG代謝的重要調(diào)節(jié)參數(shù)，高濃度胰島素還可促進(jìn)IGFS的生成，并降低血漿類胰島素生長因子結(jié)合蛋白合成。IGFS水平增加，活性增強(qiáng)，從而導(dǎo)致雄激素的合成增多，表現(xiàn)為高雄激素血癥[12]。高胰島素血癥會降低肝臟內(nèi)SHBG的合成，從而降低循環(huán)SHBG水平[13]。胰島素在促性腺激素細(xì)胞中增加LH分泌從而增加卵巢雄激素的分泌。LH和LH/FSH大于2是常見的PCOS實(shí)驗(yàn)室檢查診斷指標(biāo)。由于LH可變性，決定因素可能會有所不同，因此小于2的比值并不能完全排除PCOS，尤其是在PCOS患者由應(yīng)激或飲食引起的下丘腦性腺機(jī)能減退的情況下。升高的LH刺激了卵巢雄激素的分泌，這也導(dǎo)致了PCOS患者的雄激素過多[14]。研究發(fā)現(xiàn)，伴有 IR的PCOS患者和非IR的PCOS患者LH、T、LH/FSH 與對照組比較差異有顯著性，SHBG與T呈負(fù)相關(guān)，提示SHBG水平下降，睪酮合成減少，血清中游離睪酮增多，表現(xiàn)為高雄激素狀態(tài)。SHBG與雄激素的親和力比雌激素更高，可以與血中約80%的雄激素結(jié)合。當(dāng)SHBG濃度發(fā)生明顯變化時(shí)，體內(nèi)雌、雄激素變化，二者平衡被破壞，IR程度嚴(yán)重[15]。因此，SHBG是判定PCOS高雄激素血癥嚴(yán)重程度的重要參數(shù)。

二、SHBG對PCOS遠(yuǎn)期并發(fā)癥的預(yù)測意義

研究發(fā)現(xiàn)，PCOS婦女糖尿病、糖耐量受損、代謝綜合征的發(fā)病率是普通人群的3倍[16]。PCOS 患者血清 SHBG 降低是其遠(yuǎn)期并發(fā)癥T2DM、MS等的危險(xiǎn)因素。因此，對于PCOS患者，不僅要關(guān)注激素水平，對低水平SHBG的PCOS患者應(yīng)及早關(guān)注，對患者糖代謝狀況進(jìn)行監(jiān)測，預(yù)防疾病的發(fā)生。

1.2型糖尿病(T2DM)

SHBG水平的下降與T2DM發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。此外，患有PCOS、排卵異常和高雄激素血癥的女性，T2DM的風(fēng)險(xiǎn)增加，而這些女性的SHBG水平會降低。因此，SHBG可能是T2DM一種早期和敏感的生物標(biāo)志物。在患有T2DM的成年人中SHBG水平較低，表明SHBG低水平可預(yù)測糖尿病風(fēng)險(xiǎn)。研究表明[17]，通過限制熱量攝入和二甲雙胍治療能達(dá)到減肥效果，結(jié)合生活方式的改變，可以改善T2DM，而這些患者血清SHBG經(jīng)過治療后升高，提示T2DM和SHBG相關(guān)。對于女性而言，SHBG水平降低也是T2DM事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[18]。SHBG水平與T2DM風(fēng)險(xiǎn)之間關(guān)系的復(fù)雜生物學(xué)機(jī)制尚不完全清楚。孟德爾的隨機(jī)研究報(bào)道，攜帶特定的SHBG單核苷酸多態(tài)性(SNPs)會影響T2DM的風(fēng)險(xiǎn)。rs6259多態(tài)性載體的SHBG水平較高，T2DM風(fēng)險(xiǎn)較低，rs6257型SNP載體的SHBG水平較低，T2DM風(fēng)險(xiǎn)較高。研究顯示，rs1799941 SNP的存在與SHBG濃度的增加以及T2DM在年齡、性別和BMI校正后的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)[19]。其他幾項(xiàng)研究SHBG基因編碼和調(diào)控區(qū)域的多態(tài)性的研究也得出了相同的結(jié)論，降低SHBG水平的多態(tài)性增加了T2DM的風(fēng)險(xiǎn)，而提高SHBG水平與降低風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[20]。基于SHBG的生理功能，可以推測SHBG與T2DM的關(guān)系可能是由于SHBG對性激素生物利用度的間接影響。SHBG與T2DM風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)顯著，可以將SHBG水平作為T2DM獨(dú)立危險(xiǎn)因素。這些研究發(fā)現(xiàn)SHBG中有幾個多態(tài)性與IR和T2DM有關(guān)，認(rèn)為SHBG的生理學(xué)改變可能是疾病發(fā)病機(jī)制之一。此外，SHBG可以通過激活特定的血漿受體直接介導(dǎo)細(xì)胞表面信號、細(xì)胞傳遞和性激素的生物作用。在靶組織水平上，不與性類固醇結(jié)合的SHBG部分具有結(jié)合質(zhì)膜高親和力受體的能力?？勺兩镄艿男灶惞檀伎梢约せ铄^定的SHBG-RSHBG細(xì)胞膜受體復(fù)合物，活化復(fù)合物可以有激動劑或拮抗劑作用。SHBG-RSHBG復(fù)合物對雌激素有直接的細(xì)胞拮抗作用；SHBG可能與細(xì)胞雌激素受體相互作用，從而引發(fā)抗雌激素反應(yīng)。SHBG受體復(fù)合物的具體下游效應(yīng)值得進(jìn)一步的研究，因?yàn)檫@可能有助于闡明將SHBG與T2DM聯(lián)系的潛在機(jī)制[21]。

2.代謝綜合征(MS)

IR、脂代謝異常、糖耐量受損都是代謝綜合征的范疇，使PCOS患者遠(yuǎn)期患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增大。研究發(fā)現(xiàn)[22]，SHBG是預(yù)測PCOS患者并發(fā)MS的風(fēng)險(xiǎn)因子，SHBG也是PCOS的IR的風(fēng)險(xiǎn)因子。在分析SHBG與MS相關(guān)性時(shí)，將年齡、性別、體重指數(shù)、腰臀比和HOMA-IR校正之后，發(fā)現(xiàn)SHBG與MS之間仍然有顯著的負(fù)相關(guān)性。研究表明，SHBG與MS都呈顯著負(fù)相關(guān)。IR可能是SHBG與MS之間的聯(lián)系。多元回歸分析顯示，低水平的SHBG與代謝綜合征組分成正相關(guān)，包括體重，BMI，腰圍，空腹血糖[23]。Glueck等[24]發(fā)現(xiàn)，14歲的美國女學(xué)生的SHBG水平較低，這對10年后的MS發(fā)展起到了積極的預(yù)測作用。SHBG水平與腰圍和BMI百分位數(shù)呈負(fù)相關(guān)[25]。此外，White等[26]報(bào)道，位于SHBG基因(rs1799941)的SNPs與兒童的MS相關(guān)。陳國芳等[27]觀察短期極低熱量飲食對MS患者SHBG的影響，發(fā)現(xiàn)限制飲食后SHBG水平較前顯著升高，SHBG 的變化與基線 FINS、HOMA-IR、TG水平呈負(fù)相關(guān)，與基線MS發(fā)生呈正相關(guān)。SHBG可能是解釋短期極低熱量飲食能夠快速改善 MS 患者的體重、糖脂代謝異常的原因。

3.妊娠糖尿病(GDM)

PCOS妊娠患者GDM的發(fā)病率升高，而孕前腰臀比、24周孕期增重及HOMA-IR則是PCOS孕婦GDM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。PCOS患者孕前、孕后應(yīng)積極針對這些因素進(jìn)行預(yù)防。研究表明[28-29]，妊娠晚期GDM婦女的IR比沒有GDM的婦女更大。因此，IR標(biāo)志物，包括空腹胰島素和SHBG，被作為GDM的預(yù)測因子。SHBG由肝臟產(chǎn)生，由胰島素負(fù)調(diào)控，與IR呈負(fù)相關(guān)[30]。GDM女性妊娠早期的SHBG水平是降低的。然而，孕前的SHBG低水平也可以預(yù)測GDM。在一項(xiàng)對美國女性的前瞻性研究中，懷孕前SHBG低水平人群的GDM風(fēng)險(xiǎn)增加了四倍[31]。將SHBG添加到臨床風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型中能更準(zhǔn)確的預(yù)測GDM的發(fā)生。研究表明[32]，與健康孕婦比較，GDM孕婦在孕早期發(fā)病前SHBG水平較低，而在GDM發(fā)病后SHBG水平降低更顯著。GDM孕婦發(fā)病時(shí)血清SHBG水平與HOMA-IR呈顯著負(fù)相關(guān)，IR在調(diào)節(jié)SHBG方面發(fā)揮重要的作用，高胰島素血癥可以抑制SHBG的合成，激素水平發(fā)生紊亂，繼而引起糖、脂肪代謝紊亂，使IR進(jìn)一步加重。GDM孕婦發(fā)病時(shí)血清SHBG降低的程度有預(yù)測其妊娠結(jié)局的價(jià)值。

4.乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌

由于SHBG對性類固醇平衡的影響，其與乳腺癌等激素依賴性腫瘤的發(fā)展有關(guān)聯(lián)。絕經(jīng)后婦女的乳腺癌與SHBG水平降低有關(guān)，而這不適用于絕經(jīng)前婦女，高SHBG水平與激素依賴型乳腺癌的雌激素受體陽性相關(guān)[33]。在分子水平上，乳腺癌、SHBG和雌二醇之間的連接可以通過兩種協(xié)同機(jī)制來解釋：首先，SHBG能夠在血漿中結(jié)合雌激素，從而降低其游離分?jǐn)?shù)；其次，SHBG與乳腺癌細(xì)胞的膜結(jié)合所誘導(dǎo)的通路與雌二醇誘導(dǎo)的通路交叉對接，并以一種抗增殖的方式對其進(jìn)行修飾。因此，SHBG減弱了乳腺癌細(xì)胞中的雌二醇水平，導(dǎo)致細(xì)胞生長和增殖減緩[34]，評估腫瘤局部SHBG表達(dá)可提供比單純SHBG血清水平更有價(jià)值，卵巢癌細(xì)胞與高SHBG表達(dá)相關(guān)聯(lián)。另外，SHBG基因距抑癌基因P53僅30 kb，SHBG基因P53缺失或突變常常發(fā)展為乳腺癌及其他性激素相關(guān)的癌癥[35]。絕經(jīng)后女性血清高SHBG水平與子宮內(nèi)膜癌低風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)[36]。性激素分泌異常是子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的重要因素，SHBG可以調(diào)整循環(huán)雌激素、雄激素的生物利用度，并調(diào)節(jié)靶細(xì)胞的信號通路，因此血清中SHBG水平與內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。在SHBG基因中，特定的SNP位點(diǎn)與血清SHBG水平的個體差異具有相關(guān)性，SNP(rs6259)能增加SHBG的半衰期，并與生殖組織癌癥的改變風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，SNP(rs6258)降低了SHBG對類固醇配體的親和力。研究發(fā)現(xiàn)[37]在SHBG基因中，SNP的多個位點(diǎn)(Asp327Asn(rs6359)、rs13894、rs85821等)對子宮內(nèi)膜癌的影響，特別是在絕經(jīng)后女性中發(fā)現(xiàn)Asp327Asn(rs6359)基因多態(tài)性與血漿中SHBG水平及雌二醇水平相關(guān)，能降低子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[38]。

三、總結(jié)與展望

綜上，SHBG基因的多態(tài)性影響著PCOS的表型，是PCOS的重要檢測生物標(biāo)志物，與IR和高雄激素血癥密切相關(guān)。另外，SHBG與PCOS的T2DM、MS、GDM和乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等遠(yuǎn)期并發(fā)癥有關(guān)。通過早期對SHBG的檢測，預(yù)測PCOS的表型并結(jié)合其他檢測手段對PCOS的并發(fā)癥T2DM、MS、GDM和乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌等進(jìn)行早期預(yù)測，可以為臨床治療和早期干預(yù)提供一定參考價(jià)值。