聯(lián)合氯米芬或尿促性素方案在來曲唑單藥促排卵響應欠佳多囊卵巢綜合征患者的療效對比

龍彬梅，冉鳳萍，唐國珍

成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院 產(chǎn)科(成都 610500)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)為婦科臨床常見的生殖內(nèi)分泌代謝性疾病，可表現(xiàn)出閉經(jīng)、不規(guī)則子宮出血、稀發(fā)排卵及多毛等癥狀[1]，嚴重影響患者生活質(zhì)量，亦是引發(fā)不孕癥的重要原因之一。PCOS干預工作主要圍繞飲食控制、運動訓練、行為管理等生活方式干預及月經(jīng)周期調(diào)節(jié)等開展，并針對伴發(fā)高雄激素血癥、胰島素抵抗等癥狀采取對癥治療措施[2]。此外，針對有生育需求育齡PCOS患者而言，通常采取給予誘導排卵藥物進行治療，臨床推薦的一線治療藥物包括芳香化酶抑制劑、抗雌激素制劑及促性腺激素等，其代表藥物為來曲唑(letrozole，LE)、氯米芬(clomiphene,CC)及尿促性素(human menopausal gonadotropin，hMG)。3種不同類型藥物作用機制略有差異，且單藥對照研究[3]已較為常見，而聯(lián)合藥物方案中也多以hMG聯(lián)合LE或CC為主[4]，較少將LE響應效果欠佳的患者聯(lián)合以hMG或CC進行誘導排卵的探索研究。因此本研究通過對比LE聯(lián)合CC或hMG應用于PCOS患者促排卵治療的效果，旨在為LE響應效果欠佳的PCOS患者尋求更有效的治療方案。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取2015年7月至2017年6月于成都醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院接受治療的124例有生育需求且LE響應欠佳PCOS患者為研究對象，按照隨機數(shù)表分為CC組與hMG組各62例。納入標準：1)臨床表現(xiàn)、實驗室檢測及超聲影像特征均符合PCOS相關診斷標準者[5]；2)年齡20～38歲；3)月經(jīng)不規(guī)律或因內(nèi)分泌水平不達標已接受針對胰島素抵抗或高雄激素血癥藥物干預≥3個月者；4)既往使用LE單藥治療而未能成功排卵者；5)理解研究內(nèi)容并自愿同意納入分組者。排除標準：1)診斷為其他生殖系統(tǒng)或其他內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病引發(fā)不孕癥者；2)伴有乙型肝炎病毒、艾滋病毒攜帶或結(jié)核病、遺傳病而不適合生育者；3)近3個月內(nèi)使用過相關藥物進行促排卵治療者；4)配偶存在男科檢查異常者；5)有藥物濫用史者。脫落標準：1)出于未能成功妊娠等原因，不愿重復治療周期、自愿退出研究或改變治療方案者；2)隨訪失聯(lián)者；3)對研究內(nèi)藥物產(chǎn)生過敏反應、嚴重肝功能損害及不明原因陰道出血等突發(fā)性禁忌證。其中CC組年齡為26～38(30.29±3.63)歲；不孕(2.45±0.86)年；體重指數(shù)(body mass index，BMI)為(21.48±2.25)kg/m2；胰島素抵抗預處理26例，高雄激素血癥預處理47例。hMG組年齡為25～36(29.74±3.41)歲；不孕(2.61±0.89)年；BMI為(21.29±2.37)kg/m2；胰島素抵抗預處理27例，高雄激素血癥預處理49例。兩組患者一般臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，后續(xù)觀測指標具有可比性。

1.2 方法

所有患者均給予來曲唑片(生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格2.5 mg，國藥準字H19991001)，2.5 mg/次，2次/d， 于月經(jīng)周期第3～7天服用；CC組于月經(jīng)周期第10天時予以枸櫞酸氯米芬膠囊(生產(chǎn)企業(yè)：廣州康和藥業(yè)有限公司，規(guī)格：50 mg，國藥準字H44021970)50 mg/次，2次/d， 持續(xù)服用5 d，停藥后5 d時通過超聲觀測最大卵泡直徑，如<14 mm表明此周期治療失效，于下次月經(jīng)周期重復給藥；hMG組于月經(jīng)周期第10天時肌注注射用尿促性素(生產(chǎn)企業(yè)：麗珠集團麗珠制藥廠，規(guī)格：75 IU，國藥準字H10940097)75 IU/次，1次/d， 持續(xù)給藥4～12 d，一經(jīng)超聲觀測到優(yōu)勢卵泡可停止給藥，未觀測到則表明此周期治療失效，于下次月經(jīng)周期重復給藥；兩組如出現(xiàn)至少3個直徑≥18 mm或至少5個直徑≥16 mm的卵泡，終止此次周期；符合條件患者需嚴密觀測子宮內(nèi)膜與卵泡發(fā)育情況，于最大卵泡直徑≥18 mm時予以肌注注射用絨促性素(生產(chǎn)企業(yè)：麗珠集團麗珠制藥廠，規(guī)格1 000 IU，國藥準字H44020674)10 000 IU/次，囑患者注射當日或次日同房，逐步經(jīng)超聲觀察排卵、胚胎定植、胎心搏動、胎數(shù)等妊娠情況，未成功妊娠者根據(jù)患者需求重復治療周期。

1.3 觀察指標

在首個周期CC/hMG給藥完畢次日，對患者卵巢進行常規(guī)超聲掃查，記錄成熟卵泡數(shù)目、最大卵泡直徑、排卵例數(shù)及單卵泡排卵例數(shù)。于治療前及hCG注射日，常規(guī)采集患者靜脈血液，低溫下充分凝血并離心后提取上層血清，分別采用雌二醇(estradiol，E2)、睪酮(testosterone，T)、促黃體生成素( luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)對應試劑盒，經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)測定上述激素在血清中的水平；進行子宮常規(guī)超聲掃查，閱片讀取子宮內(nèi)膜厚度及其螺旋動脈搏動指數(shù)(pulsatility index，PI)、阻力指數(shù)(resistance index，RI)。持續(xù)隨訪1年，分析兩組平均每周期治療時間、治療周期數(shù)、妊娠結(jié)局及療程內(nèi)藥物不良反應發(fā)生情況差異。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組卵泡發(fā)育與排卵情況比較

首個治療周期后，兩組成熟卵泡數(shù)目、最大卵泡直徑及排卵例數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而CC組單卵泡排卵例數(shù)均明顯高于hMG組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表1)。

表1 兩組首個治療周期后卵泡發(fā)育與排卵情況比較

2.2 兩組血清激素水平比較

hCG注射日，兩組血清E2水平均較治療前明顯提升，且CC組明顯低于同期hMG組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組血清T、LH/FSH水平均治療前明顯下降，但組間同期比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表2)。

表2 兩組治療前后E2、T、LH/FSH水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.3 兩組子宮內(nèi)膜容受性指標比較

hCG注射日，兩組子宮內(nèi)膜厚度均較治療前明顯提升，且CC組明顯低于同期hMG組；兩組螺旋動脈PI、RI水平均較治療前明顯下降，且CC組明顯高于同期hMG組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)(表3)。

表3 兩組治療前后子宮內(nèi)膜厚度及螺旋動脈PI、RI水平比較

注：與本組治療前比較，*P<0.05

2.4 兩組平均每周期治療時間、治療周期數(shù)及妊娠結(jié)局比較

CC組平均每周期治療(10.00±0.00)d，明顯少于hMG組的(11.90±1.68)d，組間比較有統(tǒng)計學意義(t=8.905，P<0.001)。CC組平均治療(1.55±0.26)個周期，明顯少于hMG組的(1.96±0.35)個周期，組間比較有統(tǒng)計學意義(t=7.404，P<0.001)。隨訪1年后，CC組脫落4例(6.45%)，hMG組脫落7例(11.29%)；剩余兩組各類妊娠結(jié)局發(fā)生率比較均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表4)。

表4 兩組妊娠結(jié)局比較[n(%)]

2.5 藥物不良反應發(fā)生情況比較

療程內(nèi)兩組各項藥物不良反應發(fā)生情況比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(表5)。

表5 兩組療程內(nèi)藥物不良反應發(fā)生率比較[n(%),n=62]

3 討論

導致PCOS患者不孕的直接誘因為卵泡發(fā)育障礙與排卵機制異常，而根本原因則在于高雄激素血癥干擾卵泡發(fā)育，LH/FSH失衡破壞卵泡生長秩序，因此臨床常先采取內(nèi)分泌紊亂糾正治療，再給予HCG作為卵母細胞成熟及排卵的外源性刺激。

LE是第三代芳香化酶抑制劑，與同類型非甾體的阿那曲唑、法曲唑類似，均可與亞鐵血紅蛋白中心離子結(jié)合，并競爭結(jié)合于雄烯二酮、睪酮的芳香化酶活性位點[6]，可逆性抑制其生物活性，進而降低雌二醇、雌酮合成效率，可反饋作用于下丘腦-垂體軸，增加FSH釋放量達到促排卵治療效果，由于不影響其他甾體類激素合成，選擇性與安全性更突出。既往研究[7]發(fā)現(xiàn)，LE與CC治療后排卵率甚為接近，但LE可對子宮內(nèi)膜容受性產(chǎn)生更積極影響，單胎率與妊娠率均可獲得改善，作為一線治療藥物具有較好的應用前景，但部分患者持續(xù)用藥療效并不能達到預期，因此聯(lián)合用藥勢在必行，故如何選取聯(lián)合方案已成為目前亟待解決的重要課題。本研究結(jié)果顯示，兩組首個治療周期后，兩組成熟卵泡數(shù)目、最大卵泡直徑及排卵率差異較小，且hCG注射日兩組血清T、LH/FSH水平均明顯下降，組間變化幅度相當，表明LE無論聯(lián)合CC或hMG均可獲得較理想的促卵泡發(fā)育與排卵效果，均能將T、FSH等激素進一步調(diào)節(jié)至適宜卵泡生長的水平[8-9]。相關研究[10-11]證實，PCOS導致不孕癥的主要原因為高雄激素血癥阻礙卵泡正常發(fā)育，而LH、FSH分泌平衡機制受損也將破壞卵泡正常生長環(huán)境，因此通常在促排卵治療前須采取相應內(nèi)分泌紊亂的糾正預處理措施，以確保誘導排卵有效性。

作為典型的抗雌激素制劑，CC通常由1∶1順、反兩種構型異構物質(zhì)混合為外消旋化的枸櫞酸鹽組成，其中僅順式CC可發(fā)揮生物學功能，經(jīng)競爭結(jié)合于下丘腦、垂體等部位的雌激素受體，阻斷雌激素在下丘腦-垂體軸產(chǎn)生的負反饋作用[12]，進而促進垂體合成FSH，達到誘導排卵作用。CC用于促排卵治療已有較長歷史，但近年研究[13]發(fā)現(xiàn)其不僅可導致卵泡黃素化未破裂綜合征，多卵泡排卵率增高，不利于順利妊娠，還將令部分患者產(chǎn)生耐藥性，需采取階梯劑量療法，或聯(lián)合二甲雙胍等藥物開展治療，排卵率與活產(chǎn)率均較理想。本研究中，首個治療周期后，盡管兩組排卵率差異很小，但CC組單卵泡排卵例數(shù)明顯較高，hCG注射日血清E2水平提升幅度較小，且每周期治療時間與治療周期數(shù)明顯較hMG組更少，這說明LE聯(lián)合CC方案治療時間較短，且周期取消情況較少，一方面能對E2分泌量控制效果更佳，不易因過度治療而導致多卵泡同時發(fā)育，對減少多胎妊娠與妊娠失敗概率有利；另一方面，該方案治療所需費用相對較低，更適宜于經(jīng)濟條件欠佳的患者。有研究[14-15]提出，當CC結(jié)合于子宮組織相關ER時，可導致宮頸管黏液分泌受阻，并抑制子宮內(nèi)膜生長，對精子穿梭游走至輸卵管過程及胚胎著床過程有較大阻礙作用，故CC誘導排卵效果確切但并未明顯改善PCOS患者妊娠結(jié)局。本研究觀察到兩組包括胚胎種植、臨床妊娠、單胎妊娠等情況在內(nèi)的妊娠結(jié)局并無較大差異，初步猜測可能與聯(lián)合應用LE可弱化CC的副作用或研究樣本量較小相關，具體原因有待進一步論證。

綜上所述，LE聯(lián)合CC或hMG應用于PCOS患者誘導排卵時均能取得突出排卵率，其中LE聯(lián)合CC方案可確保單卵泡排卵，且治療費用與時間較少，而LE聯(lián)合hMG方案對患者子宮內(nèi)膜容受性有明顯改善作用，盡管兩種方案對妊娠結(jié)局并未產(chǎn)生顯著性影響，但臨床應用仍應結(jié)合患者實際情況判斷優(yōu)化。