不同劑量鹽酸氨溴索輔助治療對(duì)慢性阻塞性肺疾病患者肺功能、氧化應(yīng)激及免疫功能的影響*

周文雯，楊曉東，孫 建，席曉莉

1.四川大學(xué)華西醫(yī)院 呼吸內(nèi)科(成都 610041)；2.成都市第三人民醫(yī)院 呼吸內(nèi)科 (成都 610031)；3.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 呼吸內(nèi)科(成都 610500)；4.成都醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院 老年科(成都 610500)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的主要病理變化有支氣管管壁充血水腫、黏膜上皮細(xì)胞壞死、變性等，患者氣道因分泌物及黏液較多，肺功能降低[1-2]。據(jù)相關(guān)研究[3]表明，氧化應(yīng)激也是COPD的病理基礎(chǔ)之一，氧化與抗氧化失衡在COPD的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。此外COPD患者的細(xì)胞免疫功能也會(huì)發(fā)生異常變化，使患者的免疫力降低。因此肺功能指標(biāo)、氧化應(yīng)激指標(biāo)、免疫功能指標(biāo)均可作為評(píng)估COPD治療效果的重要依據(jù)。目前，藥物治療是COPD患者的主要治療方式，鹽酸氨溴索是治療COPD的常用藥，能夠有效增強(qiáng)纖毛運(yùn)動(dòng)、促進(jìn)黏痰溶解，是治療COPD的有效藥物。有研究[4]顯示，大劑量鹽酸氨溴索治療COPD可有效提高臨床療效，為探尋鹽酸氨溴索治療COPD的有效劑量，本研究探討常規(guī)劑量及較大劑量鹽酸氨溴索應(yīng)用于COPD患者輔助治療的臨床療效，并分析其對(duì)COPD患者肺功能、氧化應(yīng)激及免疫功能指標(biāo)的影響，旨在為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

選取四川大學(xué)華西醫(yī)院2015年8月至2017年10月收治的COPD患者94例作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南》中有關(guān)COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；2)急性加重期患者；3)兩周內(nèi)未接受其他祛痰藥物治療者；4)自愿參與本次研究，簽署知情同意書者。排除標(biāo)準(zhǔn)：1)對(duì)鹽酸氨溴索過敏者；2)其他呼吸系統(tǒng)疾病者；3)伴有惡性腫瘤者；4)伴有自身免疫系統(tǒng)疾病者。本研究符合四川大學(xué)華西醫(yī)院倫理委員會(huì)制定的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并獲得委員會(huì)的批準(zhǔn)。采用隨機(jī)數(shù)字表法將納入患者分為研究組與對(duì)照組，每組47例，其中研究組男26例， 女21例，年齡43～76(62.35±6.72)歲，病程4～12(8.76±0.93)年；對(duì)照組男29例，女18例，年齡41～77(64.12±6.83)歲，病程3～15(8.89±0.96)年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05)(表1)。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

研究組與對(duì)照組患者在入院后均給予維持電解質(zhì)平衡、吸痰吸氧、解痙平喘、抗感染等常規(guī)治療，對(duì)照組患者給予常規(guī)劑量鹽酸氨溴索[海南衛(wèi)康制藥(潛山)有限公司，規(guī)格：15 mg，國藥準(zhǔn)字：H20060223]進(jìn)行靜脈滴注治療，30 mg/次，2次/d，研究組患者給予較大劑量鹽酸氨溴索靜脈滴注治療，60 mg/次，2次/d。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效 患者治療14 d后對(duì)臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)，療效判斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6]： 若患者在治療后的臨床癥狀及體征與治療前比較明顯好轉(zhuǎn)，且肺功能明顯改善，則可判定為顯效；若患者在治療后臨床癥狀及體征與治療前比較有所好轉(zhuǎn)，肺功能有所恢復(fù)，則可判定為有效；若患者在治療后臨床癥狀、體征及肺功能與治療前比較均無明顯好轉(zhuǎn)，則可判定為無效。總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.3.2 肺功能 于治療前及治療14 d后應(yīng)用意大利MIR米爾生產(chǎn)的spirolabⅢ肺功能儀檢測(cè)兩組患者肺功能指標(biāo)，包括第1秒用力呼氣容積(forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1)、用力肺活量(forced vital capacity，F(xiàn)VC)及FEV1/FVC。

1.3.3 氧化應(yīng)激指標(biāo) 在患者治療前及治療14 d后抽取患者清晨空腹靜脈血3 mL，采用肝素抗凝，應(yīng)用離心機(jī)(美國Beckman公司)以轉(zhuǎn)速3 000 r/min，離心半徑10 cm，離心10 min將血清與血漿分離，應(yīng)用化學(xué)比色法檢測(cè)血清超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、丙二醛(malonaldehyde，MDA)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)、脂質(zhì)管氧化物(lipid tube oxide，LPO)水平，試劑盒由上海拜力生物科技有限公司提供，檢驗(yàn)步驟均嚴(yán)格按照試劑盒中的操作指南進(jìn)行。

1.3.4 免疫功能指標(biāo) 于治療前、治療14 d后采取患者清晨空腹靜脈血5 mL，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+。

1.3.5 血?dú)夥治鲋笜?biāo) 于治療前、治療14 d后應(yīng)用羅氏全自動(dòng)血?dú)夥治鰞x檢測(cè)兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括血氧分壓(PO2)、二氧化碳分壓(PCO2)及pH。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組療效比較

研究組患者的總有效率較對(duì)照組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)(表2)。

表2 兩組療效比較[n(%)，n=47]

2.2 兩組肺功能比較

治療前，研究組與對(duì)照組患者的肺功能指標(biāo)FEV1、FVC及FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療14 d后，研究組與對(duì)照組患者的FEV1、FVC及FEV1/FVC均較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)(表3)。

表3 兩組肺功能比較

注：與治療前對(duì)比，#P<0.05

2.3 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

治療前，研究組與對(duì)照組患者的SOD、MDA、GSH-Px、LPO水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療14 d后，研究組與對(duì)照組患者的SOD、GSH-Px水平高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，MDA、LPO水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)(表4)。

表4 兩組氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

注：與治療前對(duì)比，#P<0.05

2.4 兩組免疫功能指標(biāo)比較

治療前，研究組與對(duì)照組患者的免疫功能指標(biāo)CD3+、CD4+、CD8+比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療14 d后，研究組與對(duì)照組患者的CD3+、CD4+水平高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，CD8+水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)(表5)。

表5 兩組免疫功能指標(biāo)比較

注：與治療前對(duì)比，#P<0.05

2.5 兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

PO2、PCO2、pH比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療14 d后，研究組與對(duì)照組患者的PO2、pH水平高于治療前，PCO2水平低于治療前，且研究組PO2、pH水平高于對(duì)照組，PCO2水平低于對(duì)照組(P<0.05)(表6)。

表6 兩組血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

注：與治療前對(duì)比，#P<0.05

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

研究組患者發(fā)生胃部不適2例(4.26%)，心悸1例(2.12%)，不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%，對(duì)照組患者發(fā)生胃部不適2例(4.26%)，未見其他不良反應(yīng)，不良反應(yīng)發(fā)生率為4.26%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=1.368，P=0.074)。

3 討論

COPD是以氣流受限為特征的肺部疾病，主要臨床表現(xiàn)有憋喘、咳嗽、氣促、呼吸困難等，由于該病病程較長，且易反復(fù)發(fā)作，患者的肺功能出現(xiàn)進(jìn)行性減退，表現(xiàn)為FEV1、FVC及FEV1/FVC指標(biāo)水平下降，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，甚至威脅到患者的生命健康[7]。目前臨床上對(duì)于COPD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，但隨著對(duì)其發(fā)病機(jī)制的深入研究，抗氧化失衡所引發(fā)的慢性損傷成為臨床工作者研究的熱點(diǎn)，抗氧化劑的減少或氧化劑的增多，均能導(dǎo)致氧化應(yīng)激反應(yīng)的加強(qiáng)，使肺組織和氣道上皮受到慢性損傷，加劇COPD患者的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)COPD的發(fā)展[8-10]。MDA及LPO是脂質(zhì)過氧化的主要產(chǎn)物，SOD能夠有效清除超氧陰離子自由基的清除劑，GSH-Px能夠有效加速氧自由基的清除，均是能夠反應(yīng)機(jī)體抗氧化能力的有效指標(biāo)[11-12]。近年來，隨著免疫學(xué)研究的深入，臨床發(fā)現(xiàn)COPD患者普遍存在免疫功能紊亂的現(xiàn)象，T淋巴細(xì)胞可能與COPD的發(fā)生及發(fā)展具有密切相關(guān)性[13-14]。鹽酸氨溴索屬于一種黏液溶解劑，目前對(duì)于鹽酸氨溴索治療COPD的研究較多，但其用藥劑量還有待進(jìn)一步研究[15]。

本研究結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率較對(duì)照組升高(P<0.05)，且兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，說明較大劑量鹽酸氨溴索應(yīng)用于COPD患者的輔助治療可有效提高臨床療效，且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生率，可能的原因是鹽酸氨溴索通過影響氣道分泌物的分泌狀態(tài)及表面活性蛋白達(dá)到降解痰液黏度、增加支氣管纖毛運(yùn)動(dòng)，以促進(jìn)痰液易于咳出，從而達(dá)到治療的目的[16-17]。此外，治療14 d后，研究組與對(duì)照組患者的FEV1、FVC及FEV1/FVC均較治療前升高，且研究組高于對(duì)照組(P<0.05)，分析其原因可能是因?yàn)辂}酸氨溴索具有溶解分泌物的作用，治療劑量為60 mg的鹽酸氨溴索對(duì)呼吸道內(nèi)部黏稠分泌物的清除能力更強(qiáng)，可有效減少黏液在呼吸道的滯留，有效改善患者呼吸狀況，進(jìn)而使臨床療效提高、肺功能改善程度加大[18]。本研究結(jié)果還顯示，治療14 d后，研究組與對(duì)照組患者的SOD、GSH-Px水平高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，MDA、LPO水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)，說明較大劑量鹽酸氨溴索能進(jìn)一步改善氧化應(yīng)激反應(yīng)，分析其原因可能是因?yàn)檩^大劑量鹽酸氨溴索能夠更有效降低炎性細(xì)胞氧化前的代謝，能夠使氧化產(chǎn)物的排出加快，同時(shí)其能與抗氧化劑與抗炎藥物發(fā)揮協(xié)同作用，使體內(nèi)的自由基更有效地清除，進(jìn)而使氧化應(yīng)激得到進(jìn)一步緩解[19]。此外，治療14 d后，研究組與對(duì)照組患者的CD3+、CD4+水平高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，CD8+水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)，說明免疫功能得到改善，其主要原因是COPD患者長期處于炎癥反應(yīng)狀態(tài)，使T淋巴細(xì)胞發(fā)生紊亂，致使CD3+、CD4+下降，CD8+升高，而鹽酸氨溴索具有抗炎作用，進(jìn)而可能促進(jìn)了CD3+、CD4+、CD8+的恢復(fù)，而較大劑量鹽酸氨溴索較常規(guī)劑量的抗炎效果更佳，因此研究組患者的免疫功能改善程度優(yōu)于對(duì)照組[20]。此外，在本研究中，治療14 d后，研究組與對(duì)照組患者的PO2、pH水平高于治療前，且研究組高于對(duì)照組，PCO2水平低于治療前，且研究組低于對(duì)照組(P<0.05)，說明較大劑量鹽酸氨溴索可有效改善患者呼吸功能，提高患者血氧、pH水平，降低血CO2水平。

綜上所述，較大劑量鹽酸氨溴索應(yīng)用于COPD患者的輔助治療，可有效提高臨床療效，且對(duì)患者的肺功能及免疫功能具有改善作用，并能減輕患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，且該作用呈現(xiàn)劑量依賴性，但劑量過大則可能會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，在臨床治療中應(yīng)根據(jù)患者的臨床特點(diǎn)選擇合適的劑量。