帕金森病合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清胱抑素C水平與事件相關(guān)電位P300的關(guān)系

楊改清 張曉藝 李曉昶 祁萌萌 張東亞 胥麗霞

(鄭州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

帕金森病(PD)是一種中老年人常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，表現(xiàn)出運(yùn)動(dòng)遲緩、靜止性震顫、肌強(qiáng)直、姿勢(shì)步態(tài)障礙的運(yùn)動(dòng)癥狀，同時(shí)還伴有認(rèn)知障礙、感覺(jué)障礙、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。睡眠障礙是PD患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，其中阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)是睡眠障礙中最常見(jiàn)的類型。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)血清胱抑素(cys)C與神經(jīng)系統(tǒng)多種疾病及睡眠障礙有關(guān)〔1～4〕；有學(xué)者發(fā)現(xiàn)單純OSAHS患者、PD患者血清cysC水平顯著高于健康人群〔5〕，而合并OSAHS的PD患者中血清cysC水平變化研究較少，且血清cysC水平與合并OSAHS的PD患者認(rèn)知功能關(guān)系如何，目前尚未明確。事件相關(guān)電位P300從電生理角度客觀評(píng)估認(rèn)知功能〔6〕，本文旨在初步探討合并OSAHS的PD患者血清cysC水平及其與P300的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象 PD組為2015年1月至2017年5月在鄭州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科門診或住院部就診，并在我院睡眠中心完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)PD患者90例， 男46例；女44例，平均年齡(67.8±9.6)歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)診斷均符合PD的臨床診斷新標(biāo)準(zhǔn)(2016版)〔7〕；(2)小學(xué)文化程度以上，能夠閱讀并配合完成本次研究所用量表內(nèi)容。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)帕金森疊加綜合征、繼發(fā)性帕金森綜合征；(2)曾行腦深部電刺激術(shù)；(3)惡性腫瘤、甲狀腺疾病、嚴(yán)重的心肺疾病、腦卒中、感染性疾病、腎小球?yàn)V過(guò)率<60 ml·min-1·1.73 m-2者。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)〔8〕再分為PD合并OSAHS組34例，AHI≥5；PD不合并OSAHS組56例，AHI<5。我院同期完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)的健康中老年人90例為對(duì)照組，男47例，女43例，平均年齡(64.6±9.5)歲，體重指數(shù)(BMI)(23.12±2.67)kg/m2，高血壓48例，空腹血糖(5.03±0.51)mmol/L，三酰甘油(1.29±0.50)mmol/L，總膽固醇(4.65±0.91)mmol/L，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)(1.26±0.38)mmol/L，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)(2.86±0.76)mmol/L，肌酐(63.72±12.19)mmol/L，尿素(4.81±1.22)mmol/L，尿酸(293.83±80.45)mmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率(90.49±14.31)ml·min-1·1.73 m-2，PD組與對(duì)照組一般資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2研究方法 詳細(xì)記錄PD組及對(duì)照組一般情況〔年齡、性別、體重指數(shù)(BMI)、目前是否吸煙、是否合并高血壓〕，同時(shí)記錄PD患者的病程且評(píng)估其H-Y分期。抽取所有患者清晨空腹靜脈血，檢測(cè)血清cysC、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、肌酐、尿酸、尿素、空腹血糖、腎小球?yàn)V過(guò)率。應(yīng)用我院多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)診斷睡眠呼吸暫停低通氣綜合征，并判斷其嚴(yán)重程度。監(jiān)測(cè)時(shí)間為晚22∶00到次日早晨7∶00，保證7 h睡眠。采用事件相關(guān)電位P300檢測(cè)認(rèn)知功能，每例重復(fù)2次，取平均值，記錄指標(biāo)為靶刺激N1、P2、N2、P3潛伏期和P3波幅〔9〕。

1.3統(tǒng)計(jì)分析 運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)、Spearman相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1PD組與對(duì)照組OSAHS發(fā)生率及cysC水平比較 PD組伴有OSAHS 34例(37.8%)，對(duì)照組伴有OSAHS 21例(23.3%)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.035)。PD組cysC水平〔(1.08±0.17)mg/L〕顯著高于對(duì)照組〔(0.95±0.12)mg/L，P=0.045〕。

2.2PD合并OSAHS組與PD不合并OSAHS組臨床特征比較 兩組性別、年齡、BMI、合并高血壓、吸煙、肌酐、尿酸、尿素、總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、空腹血糖水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。PD合并OSAHS組血清cysC水平、N2潛伏期、P3潛伏期、P3波幅均顯著高于PD不合并OSAHS組(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.3PD合并OSAHS組血清cysC與P300相關(guān)性 血清cysC與H-Y分期、N2潛伏期、P3潛伏期呈正相關(guān)(r=0.467、0.459、0.405，P=0.016、0.018、0.040)，與P3波幅沒(méi)有相關(guān)性(r=0.399,P=0.058)。

表1 PD合并OSAHS組與PD不合并OSAHS組臨床特征比較

3 討 論

有報(bào)道67%～88%的PD患者存在睡眠障礙〔10〕。睡眠呼吸暫停是PD患者睡眠障礙中的一種，可分為阻塞性、中樞性和混合性。其中OSAHS是PD患者睡眠障礙的常見(jiàn)類型，Noradina等〔11〕對(duì)46例PD患者進(jìn)行研究，結(jié)果睡眠呼吸暫停(AHI≥5)在PD患者中發(fā)病率為54.6%(其中90%為OSAHS)，遠(yuǎn)高于OSAHS在普通老年人中的發(fā)病率。本研究與以上研究相符，但Cochen等〔12〕對(duì)100例PD患者調(diào)查發(fā)現(xiàn)睡眠呼吸暫停發(fā)病率僅27%，較健康對(duì)照組(40%)偏低。因此，關(guān)于PD患者是否更易出現(xiàn)OSAHS有待進(jìn)一步多中心、大樣本的研究。

OSAHS患者以上氣道阻塞導(dǎo)致夜間間斷發(fā)生低氧血癥及睡眠破碎為特征〔13〕，這種夜間低氧血癥和睡眠剝奪導(dǎo)致OSAHS患者容易出現(xiàn)認(rèn)知功能損害、日間嗜睡、情緒異常等。事件相關(guān)誘發(fā)電位P300是反映認(rèn)知功能的客觀指標(biāo)〔9〕，其包含N1、P2、N2、P3等，其中N2、P3波屬于內(nèi)源性成分，與大腦認(rèn)知加工過(guò)程密切相關(guān)，能反映細(xì)微的認(rèn)知障礙。本研究發(fā)現(xiàn)，合并OSAHS的PD患者更容易出現(xiàn)認(rèn)知功能下降。N2、P3潛伏期延長(zhǎng)，P3波幅下降是反映早期認(rèn)知功能下降的靈敏指標(biāo)，臨床工作中注意早期篩查，盡早干預(yù)。

cysC屬于2型半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族成員，主要的生物作用是抑制細(xì)胞外的蛋白水解酶〔5〕。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)cysC與多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，其作用機(jī)制眾說(shuō)紛紜： Xu等〔14〕在PD大鼠動(dòng)物模型中發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)多巴胺能神經(jīng)元cysC表達(dá)上調(diào)；Dutta等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)大鼠腦內(nèi)的cysC耗竭后，多巴胺能神經(jīng)元激活小膠質(zhì)細(xì)胞能力降低，從而抑制了炎癥反應(yīng)及細(xì)胞損傷，提出cysC可能在PD的發(fā)病中起一定作用；并有臨床研究提出血清cysC對(duì)PD診斷有一定意義〔16〕。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)PD患者cysC水平顯著高于健康對(duì)照組，因此，考慮cysC可能在PD的發(fā)病中起一定作用。Kato等〔17〕發(fā)現(xiàn)單純OSAHS患者cysC水平顯著高于正常對(duì)照組，后來(lái)也有學(xué)者提出相同結(jié)論〔18〕。

cysC水平與認(rèn)知功能關(guān)系的研究存在沖突。部分學(xué)者認(rèn)為cysC在神經(jīng)系統(tǒng)疾病中發(fā)揮保護(hù)作用〔19〕，然而有研究認(rèn)為cysC水平升高容易損壞PD患者認(rèn)知功能〔20〕。P300潛伏期的延長(zhǎng)早于波幅的降低，是早期發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的敏感指標(biāo)。本研究發(fā)現(xiàn)，cysC、事件相關(guān)電位P300可以作為篩查PD合并OSAHS患者早期認(rèn)知功能障礙的指標(biāo)，但還有待更多的研究證實(shí)。