73例普瑞巴林不良反應(yīng)的文獻分析

黃麗,羅圣平,譚秋紅

普瑞巴林為γ-氨基丁酸受體阻滯劑，2004年在美國上市。該藥可用于治療糖尿病性外周神經(jīng)痛和帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、成年病人的部分癲癇發(fā)作、廣泛性焦慮障礙和社交性焦慮障礙、纖維肌痛綜合征、脊髓損傷相關(guān)性疼痛等。普瑞巴林上市前對照試驗中導致停藥的最常見不良反應(yīng)是頭暈、嗜睡。其他較常見導致停藥的不良反應(yīng)包括共濟失調(diào)、意識模糊、乏力、思維異常、視物模糊、運動失調(diào)及外周水腫。上市后隨著普瑞巴林臨床應(yīng)用日益增多，其不良反應(yīng)報道逐年增多，現(xiàn)收集國內(nèi)外發(fā)表的相關(guān)個案報道并進行統(tǒng)計分析，旨在探討其不良反應(yīng)發(fā)生的一般規(guī)律及特點，為其安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源以“普瑞巴林”“不良反應(yīng)”或“病例”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和萬方數(shù)據(jù)庫；以“Pregabalin”“adverse reaction”或“case”為關(guān)鍵詞檢索Pubmed數(shù)據(jù)庫。檢索時間從2004年12月至2017年5月。剔除重復報道、資料不全報道及綜述后，篩選該藥致藥品不良反應(yīng)(ADR)個案報道56篇，其中中文文獻2篇、英文文獻54篇，納入的病例共73例。

1.2方法對納入文獻的有關(guān)信息進行提取，包括病人性別、年齡、原患疾病、藥物用法用量、ADR發(fā)生時間、累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)、轉(zhuǎn)歸等。對所提取的信息進行統(tǒng)計和描述性分析。

2 結(jié)果

2.1性別與年齡分布情況73例ADR病人中，男性40例(54.8%)，女性33例(45.2%)，男女比例為1.21∶1；年齡(53.3±20.3)歲，年齡范圍為15～93歲。其中>60～70歲病人14例(19.18%)，該年齡段病人所占比例最高，見表1。

表1 ADR病人的年齡與性別分布情況

2.2原患疾病73例ADR病人中，原患疾病為神經(jīng)病理性疼痛有28例；難治性癲癇12例；帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛10例；焦慮障礙9例；糖尿病周圍神經(jīng)痛的有6例；術(shù)前給藥3例，感覺異常2例；神經(jīng)性頭痛2例；纖維肌痛1例。

2.3用法用量用法用量為：每天50 mg者2例；每天75 mg者11例；每天100 mg者3例；每天150 mg者16例；每天225 mg者1例；每天300 mg者19例；每天375 mg者1例；每天600 mg者20例。上述劑量均在普瑞巴林說明書推薦的劑量范圍之內(nèi)。

2.4ADR發(fā)生時間及分布73例ADR中，發(fā)生時間最短的是1.5 h，時間最長的為用藥4年，其中20例(27.4%)病人的ADR出現(xiàn)在用藥后1周～1個月內(nèi)，見表2。

2.5ADR累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)普瑞巴林致ADR可同時累及多個系統(tǒng)/器官，以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最多見(30例，32.26%)，其次為泌尿生殖系統(tǒng)(18例，19.35%)和心血管系統(tǒng)(14例，15.05%)，見表3。

73例ADR病人中，2例既往有加巴噴丁藥物不良反應(yīng)史，4例既往有腎功能不全病史；8例產(chǎn)生成癮性的病人中既往有5例有藥物濫用史或酗酒史；7例發(fā)生心力衰竭的病人中有6例為慢性穩(wěn)定性心力衰竭病人。

3 討論

3.1ADR與性別、年齡及給藥劑量的關(guān)系從收集到的73例個案病例來看，ADR的發(fā)生男性略多于女性(男女比例為1.21∶1)，而普瑞巴林說明書中提到該藥男性和女性總體不良事件相似，另有文獻卻報道普瑞巴林不良反應(yīng)女性發(fā)生率更高(男女比例為1∶1.56)[1]，普瑞巴林ADR是否與性別相關(guān)有待進一步探討。

年齡>60～70歲者的有14例(19.18%)，該年齡段病人所占比例最高，這可能與老年人腎功能減退及中樞神經(jīng)系統(tǒng)對藥物更敏感等相關(guān)。

表2 ADR發(fā)生時間及分布

表3 ADR累及系統(tǒng)(器官)及主要臨床表現(xiàn)

應(yīng)用普瑞巴林每天600 mg的ADR發(fā)生率最高(20例，27.40%)，文獻報道普瑞巴林致中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR(如眩暈、平衡障礙、共濟失調(diào)、震顫、復視、視力模糊和弱視等)呈劑量相關(guān)性；但普瑞巴林致胃腸道/代謝功能障礙(水腫、外周水腫、口干等)未顯示明確的劑量—反應(yīng)關(guān)系[2]。普瑞巴林臨床應(yīng)用廣泛，可用于帶狀皰疹后神經(jīng)痛、糖尿病神經(jīng)病變有關(guān)的疼痛、局限性癲癇、纖維肌痛、焦慮癥等的治療，臨床使用中應(yīng)注意給藥劑量的個體化，不同的適應(yīng)證給藥劑量也是不同的，給藥劑量應(yīng)維持在每天300 mg，最大不應(yīng)該超過每天600 mg[3]。且普瑞巴林以原型主要經(jīng)腎排泄清除，腎功能不全的病人易蓄積，發(fā)生不良反應(yīng)的風險增加，需調(diào)整給藥劑量[4]。

3.2ADR發(fā)生時間應(yīng)用普瑞巴林1周～1月內(nèi)ADR發(fā)生率最高(20例，27.40%)，其中心血管系統(tǒng)ADR最常見，其次是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及泌尿生殖系統(tǒng)等的ADR。這可能與普瑞巴林通常是在給予起始劑量1周后根據(jù)療效及耐受性增加劑量有關(guān)，因此建議在服藥1周～1月內(nèi)這個逐漸增加給藥劑量的過程中加強對ADR的監(jiān)測，尤其是合并有慢性穩(wěn)定性心力衰竭及腎功能不全病史的病人。

3.3ADR累及器官/系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)本研究收集的個案病例中以中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害最多見(30例，32.26%)，主要表現(xiàn)為眩暈、嗜睡，與說明書及文獻報道一致[5-6]，與普瑞巴林過度鎮(zhèn)靜相關(guān)。普瑞巴林與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α2-δ位點有高度親和力。α2-δ是電壓門控鈣離子通道的一個輔助性亞基。普瑞巴林可能通過調(diào)節(jié)鈣通道功能而減少谷氨酸、去甲腎上腺素、P物質(zhì)等神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。普瑞巴林具有脂溶性，可通過血腦屏障[7]，能改變神經(jīng)遞質(zhì)傳遞，可能是引起各種中樞神經(jīng)不良反應(yīng)的原因。普瑞巴林致中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)通常在停藥或減量后癥狀逐漸改善，部分還需予以氯硝西泮或勞拉西泮對癥治療。

抗癲癇藥如卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥、丙戊酸鈉等致性功能障礙的不良反應(yīng)常見，新型抗癲癇藥如加巴噴丁、普瑞巴林也有相關(guān)報道，雖然新型抗癲癇藥致性功能障礙的報道不多，但有學者認為可能存在忽視和漏報現(xiàn)象[8]，因為很多時候癲癇病人可能不能自訴性功能障礙。且說明書中提及普瑞巴林致泌尿生殖系統(tǒng)損害以性功能障礙最為常見，該藥致性功能障礙可能也與抑制鈣通道，導致神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少和突觸后興奮性減弱有關(guān)，這是臨床使用中不可忽視的問題。

本研究收集的7例普瑞巴林誘發(fā)心力衰竭的個案病例中，有6例既往為慢性穩(wěn)定性心力衰竭者(NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ級)，且從個案中給藥劑量來看，即使低劑量給藥也可能發(fā)生。癥狀最初通常表現(xiàn)為呼吸困難、氣短、體質(zhì)量增加、外周水腫等[9]。因此應(yīng)關(guān)注病人既往病史，美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)警示對于NYHA心功能Ⅲ級或Ⅳ的充血性心力衰竭病人應(yīng)謹慎使用本品。此外使用過程中不宜與噻唑烷二酮類合用，因為聯(lián)用時體質(zhì)量增加、外周性水腫發(fā)生概率增高。

麻醉誘導前1～2 h口服普瑞巴林(劑量范圍從50～300 mg)治療術(shù)后疼痛已有較多的研究，作為多模式鎮(zhèn)痛藥物之一，圍手術(shù)期給予普瑞巴林不僅可以減輕術(shù)后急性疼痛、減少術(shù)后嗎啡用量、降低術(shù)后惡心嘔吐的發(fā)生率，而且有利于病人術(shù)后的功能康復以及減少術(shù)后慢性神經(jīng)病理性疼痛的發(fā)生[10]。盡管普瑞巴林說明書中提到該藥致呼吸暫停罕見，但有文獻報道普瑞巴林用于治療術(shù)后急性疼痛，其呼吸抑制發(fā)生率與嗎啡相比差異無統(tǒng)計學意義[11]。本研究收集的3例圍術(shù)期使用普瑞巴林誘發(fā)呼吸抑制的個案病例中，發(fā)生時間在給藥12 h內(nèi)，危及生命，為嚴重不良反應(yīng)。因此應(yīng)嚴格把握適應(yīng)證，如果術(shù)后無急性疼痛風險，應(yīng)避免使用普瑞巴林。使用前應(yīng)檢查腎功能及血氧飽和度，并結(jié)合病人年齡、是否合并有睡眠呼吸暫停綜合征、是否使用其他具有呼吸抑制功能的藥物綜合評估病人使用普瑞巴林的風險[12]。

此外本研究收集的病例中有2例既往有加巴噴丁ADR史，有1例因服用普瑞巴林出現(xiàn)ADR后改用加巴噴丁出現(xiàn)相同的ADR。加巴噴丁與普瑞巴林結(jié)構(gòu)及作用機制相似，因此在使用加巴噴丁發(fā)生ADR的情況下，應(yīng)慎用普瑞巴林；同樣對于使用普瑞巴林出現(xiàn)ADR的病人也應(yīng)慎用加巴噴丁[13]。本研究中，某些ADR臨床表現(xiàn)在普瑞巴林說明書中并未提及，考慮為新的ADR，如心血管系統(tǒng)損壞：Ⅱ度房室傳導阻滯、急性心梗、心臟肥大、心包積液；肝膽系統(tǒng)損害；代謝異常：低鈉血癥；高三酰甘油血癥。這些ADR發(fā)生機制尚不明確，但在普瑞巴林臨床應(yīng)用過程中亦要關(guān)注。

綜上所述，普瑞巴林所致ADR涉及全身多個器官或系統(tǒng)，可發(fā)生呼吸抑制等嚴重ADR，臨床使用前應(yīng)詳細詢問病人既往病史、用藥史、既往藥品ADR史，應(yīng)進行腎功能檢查，綜合評估用藥風險。普瑞巴林給藥劑量應(yīng)根據(jù)病人肌酐清除率調(diào)整，從小劑量開始，且不同適應(yīng)證的給藥劑量不同；加藥速率應(yīng)緩慢，加藥過程中更需密切關(guān)注有無ADR臨床表現(xiàn)，一旦出現(xiàn)應(yīng)盡早診斷，根據(jù)ADR危重程度及時減量、停藥或更換藥物，并針對ADR的臨床癥狀進行積極對癥治療，以確保病人用藥安全。