咪達唑侖鼻內(nèi)給藥治療兒童癲癇持續(xù)狀態(tài)的Meta分析

周光勇，許暢，于志華，周鐘陽，汪恩煥

1 資料與方法

1.1文獻篩選國內(nèi)外期刊雜志發(fā)表的有關(guān)咪侖達唑經(jīng)鼻給藥對比地西泮經(jīng)靜脈或直腸給藥治療兒童SE的隨機對照研究。排除標準：(1)急性發(fā)作不符合國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)提出的關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)定義以及Lowenstein等[6]的操作性定義；(2)非隨機對照研究(RCT)；(3)非僅對比咪達唑侖與地西泮兩種藥物；(4)綜述、會議文獻、重復文獻等以及數(shù)據(jù)不全的文獻；(5)非兒童病人癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療研究。

1.2研究對象SE兒童(≤15歲)病人，性別、家庭等背景不限。據(jù)干預措施分為觀察組：咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥組，對照組：地西泮經(jīng)靜脈或直腸組。

1.3結(jié)局指標包括有效性指標：10 min內(nèi)發(fā)作控制率、顯效時間(到達急診致發(fā)作控制間隔時間)；不良反應指標：呼吸抑制發(fā)生率。

1.4檢索策略PubMed上以“Status Epilepticus[mesh]”“status epilepticus”、“seizure*”“midazolam”“diazepam”“child*”為檢索詞進行檢索，Cochrane圖書館以相應的檢索詞檢索，以“咪達唑侖”“地西泮”“癲癇持續(xù)狀態(tài)”為檢索詞在萬方數(shù)據(jù)庫以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)進行檢索。檢索時間為建庫至2017年2月，并檢索納入文獻的參考文獻。

1.5文獻篩選、數(shù)據(jù)提取以及質(zhì)量評價按照納入與排除標準，兩名評價員分別查讀檢索所得文獻的標題、摘要、全文內(nèi)容，排除不符要求的文獻，校對結(jié)果并討論，存在爭議時與由第三名評價員溝通討論。對最終納入的研究提取如下資料：(1)基本資料：標題、作者、雜志名稱、發(fā)表日期等；(2)研究內(nèi)容：包含研究對象的基本信息、總?cè)藬?shù)、試驗組與對照組各組人數(shù)、各組干預方法、觀察項目；(3)測量項目：10 min內(nèi)發(fā)作控制率、顯效時間以及呼吸抑制發(fā)生率。文獻質(zhì)量評價：采用Cochrane系統(tǒng)評價手冊5.1版本對納入文獻進行質(zhì)量評價。

1.6統(tǒng)計學方法初檢出257篇文獻(PubMed 145篇，Cochrane圖書館78篇，CNKI 28篇，萬方 6篇)，根據(jù)以上標準篩選后，共有6篇RCT文獻，465例病人納入。采用RevMan5.3軟件進行Meta分析。對研究資料行統(tǒng)計分析，計數(shù)資料以相對危險度(RR)為效應量，計量資料以加權(quán)均數(shù)差(WMD)為效應量,結(jié)果以各效應量及其95%可信區(qū)間(CI)表示，檢驗水準取α=0.05。納入研究一般特征見表1。

2 結(jié)果

2.110min內(nèi)SE發(fā)作控制率

2.1.1 咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥比較 有4項隨機對照研究，共232例患兒納入，Meta分析顯示:P=0.97，I2=0%，納入研究無異質(zhì)性，應用固定效應模型，合并結(jié)果示：RR值(95%CI)為：0.99(0.92,1.07),差異無統(tǒng)計學意義(P=0.88)，提示咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥的快速控制效果(10min內(nèi))與地西泮經(jīng)靜脈給藥差異無統(tǒng)計學意義，見圖1。

表1 納入研究的一般特征

2.1.2 咪達唑侖經(jīng)鼻給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥比較有2項隨機對照研究，共233例患兒納入，Meta分析顯示：P=0.09，I2=66%，納入研究有異質(zhì)性，應用隨機效應模型，合并結(jié)果示：RR值(95%CI)為：1.14(1.05,1.25)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)，提示咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥的快速控制效果(10 min內(nèi))較地西泮經(jīng)直腸給藥好，見圖2。

2.2顯效時間

2.2.1 咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥比較 有4項隨機對照研究，共232例患兒納入，Meta分析顯示:P=0.86，I2=0%，納入研究無異質(zhì)性，應用固定效應模型，合并結(jié)果示：WMD值(95%CI)為：0.72(0.19,1.25),差異有統(tǒng)計學意義(P=0.007)，提示咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥的顯效時間較地西泮經(jīng)靜脈給藥短，見圖3。

2.2.2 咪達唑侖經(jīng)鼻給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥比較 有2項隨機對照研究，共233例患兒納入，由于其中一項研究未給出具體標準差SD數(shù)值，最終僅一項研究納入，Meta分析結(jié)果可靠性差，兩者顯效時間無法有效對比，故予以排除。

2.3呼吸抑制發(fā)生率

2.3.1 咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥比較 有4項隨機對照研究，共232例患兒納入，Meta分析結(jié)果示：RR值(95%CI)為：0.29(0.01,6.69),差異無統(tǒng)計學意義(P=0.44)，提示咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥的不良反應發(fā)生率與地西泮經(jīng)靜脈給藥差異無統(tǒng)計學意義，見圖4。

圖1 咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥10 min內(nèi)控制率的比較

圖2 咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥10 min內(nèi)控制率的比較

圖3 咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥顯效時間的比較

圖4 咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)靜脈給藥呼吸抑制發(fā)生率的比較

圖5 咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥呼吸抑制發(fā)生率的比較

2.3.2 咪達唑侖經(jīng)鼻給藥與地西泮經(jīng)直腸給藥比較 有2項隨機對照研究，共233例患兒納入，合并結(jié)果示：RR值(95%CI)為：0.29(0.01,8.43)，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.52)，提示咪達唑侖經(jīng)鼻腔給藥的不良反應發(fā)生率與地西泮經(jīng)直腸給藥差異無統(tǒng)計學意義，見圖5。

3 討論

隨著研究與實踐的深入，癲癇持續(xù)狀態(tài)的定義也得到不斷更新與完善，2001年國際抗癲癇聯(lián)盟(ILAE)將SE定義為:發(fā)作持續(xù)時間超過絕大多數(shù)該類病人，或再發(fā)頻繁，發(fā)作間期的神經(jīng)系統(tǒng)功能持續(xù)在基線水平以下[7]，2015年又對SE的定義進行了補充[8]，新定義中增加兩個時間窗:t1：對持續(xù)發(fā)作進行干預的時間，t2：持續(xù)發(fā)作產(chǎn)生不可逆損害的時間。由于2015年定義仍沒有給出具體時間窗，本文納入文獻中SE的判定符合ILAE提出的關(guān)于癲癇持續(xù)狀態(tài)定義以及Lowenstein等的操作性定義。

SE可并發(fā)進展性的腦部與全身功能的損害，是臨床上常見的危急重癥之一，具有高死亡率與高致殘率的特點。另一潛在的風險是，隨著SE的頻繁發(fā)作，其可能進展為難治性SE甚至超難治性SE，治療更為棘手，效果也更不理想。SE治療的首要目標是迅速控制發(fā)作，以便為后續(xù)支持與保護措施的實施。由于絕大多數(shù)的SE都早發(fā)于醫(yī)院以外的地方，因而簡便、安全而又有效的干預措施十分重要。

本研究建立在既往研究的基礎(chǔ)之上，原始研究數(shù)據(jù)等對本研究可產(chǎn)生一定影響，不足之處：文獻來源于不同國家，納入研究原文中無患兒在人種方面的差異的相關(guān)數(shù)據(jù)，是否對研究結(jié)果產(chǎn)生影響尚不可知，另外教育環(huán)境、性別、年齡層次差異、發(fā)作類型、原發(fā)病因、醫(yī)療條件等均可能對結(jié)果產(chǎn)生一定程度影響；納入文獻數(shù)量有限，樣本容量不夠大，研究質(zhì)量高低不一，甚至部分研究缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)；以上均可能影響研究結(jié)果的論證強度。

綜上所述，咪達唑侖經(jīng)鼻給藥療效確切、操作方便、起效迅速，可成為院外患兒父母、監(jiān)護人等急救SE便捷而又可靠的選擇，為送往醫(yī)療機構(gòu)進一步診治贏得寶貴時間。