尿激酶聯(lián)合激素治療小兒溶血尿毒綜合征的療效觀察

楊煥丹，李曉忠，張銳鋒，商巧雨，唐韓云

溶血尿毒綜合征(HUS)是由多種病因引起，以急性微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭三聯(lián)征為主要臨床表現(xiàn)[1-2]。HUS早期進(jìn)展快、病情重、病死率高，后期則主要表現(xiàn)為慢性腎臟損害[3]。目前臨床對HUS的治療雖然方法較多,如對癥支持治療、病因治療、血漿治療、血液凈化治療、免疫抑制劑治療等，但急性期后仍有一部分患兒有不同程度的后遺癥[4]。本研究回顧性分析蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2010年1月至2016年1月收治的9例HUS患兒的臨床特點、治療方法及預(yù)后，探討激素聯(lián)合尿激酶治療HUS的機(jī)制及療效。

1 臨床資料

1.1一般資料收集2010年1月至2016年1月蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院腎臟風(fēng)濕科收治的9例符合HUS診斷標(biāo)準(zhǔn)的患兒[1，5]。根據(jù)病因可分為典型溶血尿毒綜合征(D+HUS)和非典型溶血尿毒綜合征(D-HUS)，根據(jù)臨床表現(xiàn)及化驗室檢查，又可進(jìn)一步分為重癥和輕癥。重癥患兒在符合上述三聯(lián)征的基礎(chǔ)上，同時有血紅蛋白(Hb)<60 g/L，尿素氮(BUN)≥17.9 mmol/L，有少尿、無尿和(或)嚴(yán)重并發(fā)癥(腦病、肺水腫)等。9例HUS患兒中男5例，女4例，年齡(7.84±1.57)歲。其中重癥HUS患兒7例，輕癥HUS患兒2例。3例患兒病初有發(fā)熱病史，1例病初發(fā)熱同時伴有咳嗽，2例病初有嘔吐、腹痛，但無明顯腹瀉癥狀，3例起病前無明確誘因。3例由血液科轉(zhuǎn)入腎臟風(fēng)濕科，2例由兒童重癥監(jiān)護(hù)室轉(zhuǎn)入腎臟風(fēng)濕科。9例患兒首次平均住院時間(34.0±7.9)d，其中4例患兒因大量蛋白尿，完善腎穿刺檢查后提示腎臟病理損害重，間斷住院行環(huán)磷酰胺沖擊序貫治療。本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，病人近親屬均簽署知情同意書。

1.2臨床表現(xiàn)9例患兒病程中均有不同程度的血尿、面色蒼黃；4例患兒全身皮膚散在小的瘀點、瘀斑；4例患兒有少尿表現(xiàn)；5例患兒病程中有不同程度的高血壓；3例患兒病程中伴有嘔吐；1例患兒病程中出現(xiàn)抽搐。

1.3實驗室檢查對溶血尿毒綜合征患兒進(jìn)行相關(guān)指標(biāo)檢查，具體結(jié)果見表1。

表1 9例溶血尿毒綜合征患兒實驗室檢查情況

注：β2-MG：β2-微球蛋白；TBil：總膽紅素；IBil：間接膽紅素；LDH:乳酸脫氫酶

2 治療過程

2.1激素治療9例患兒入院診斷明確后即給予甲潑尼龍(國藥集團(tuán)榮生制藥有限公司，批號18031406)沖擊治療1～2療程(1個療程為：250～500 mg/d，給藥3 d)，之后改潑尼松(辰欣藥業(yè)股份有限公司，批號180228203)1 mg·kg-1·d-1口服治療并根據(jù)病情逐漸減量。

2.2尿激酶抗凝治療9例患兒均給予尿激酶(天津生化制藥有限公司，批號041806024)靜脈滴注至少10～14 d[1 500～2 000 IU·kg-1·d-1]。其中7例患兒入院診斷明確后即給予尿激酶靜脈應(yīng)用，而另外2例患兒是在病程的中期才給予尿激酶靜脈治療。

2.3其他治療9例患兒入院后均給予補(bǔ)液維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡及急性期堿化尿液治療；5例患兒病程中出現(xiàn)高血壓，其中3例出現(xiàn)高血壓的患兒是在治療初期即加用了尿激酶治療，患兒在高血壓出現(xiàn)后口服硝苯地平、貝那普利作降壓治療，血壓逐漸降至正常。而另外2例高血壓患兒是病程中期加用尿激酶治療，此2例患兒在病程中出現(xiàn)了頑固的高血壓，予硝普鈉、硝苯地平、貝那普利聯(lián)合降壓治療，血壓仍控制不理想，并出現(xiàn)抽搐一次，加用尿激酶治療后，患兒的血壓逐漸下降；4例水腫患兒予呋塞米(天津金耀藥業(yè)，批號41703062)利尿；9例患兒均給予抗感染治療；9例患兒均給予血漿治療(包括輸注新鮮冰凍血漿和/或血漿置換治療)；7例患兒因嚴(yán)重貧血或血小板減低明顯，給予緩慢輸注洗滌紅細(xì)胞和/或血小板；6例患兒行血液透析治療；4例腎臟損害較重的患兒給予了后續(xù)的環(huán)磷酰胺(Baxter Oncology GmbH公司，批號H20160467)沖擊序貫治療。

3 結(jié)果

9例HUS患兒無一例死亡。9例患兒出院時，其中有7例(77.78%)患兒的腎功能、血紅蛋白、血小板已達(dá)正常，尿紅細(xì)胞、尿蛋白好轉(zhuǎn)，血壓降至正常；2例(22.22%)患兒出院時腎功能及血紅蛋白接近正常，尿蛋白、尿紅細(xì)胞正常，血壓略高。隨訪6～12個月后，無一例慢性透析患兒出現(xiàn)，且患兒尿常規(guī)、血常規(guī)、血壓及腎功能均已正常。

4 討論

HUS是以急性微血管病性溶血性貧血、血小板減少和急性腎功能衰竭三聯(lián)征為特征的一種綜合征，HUS屬于血栓性微血管性疾病，微血栓主要分布于腎臟[6-7]。HUS可由多種因素誘發(fā)：感染、多種毒素、抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體、藥物等[8]。雖然目前針對HUS的治療方法較多，但HUS早期較高的病死率及后期各種的后遺癥仍是該病治療的難點。據(jù)Spinale等[4]研究顯示：典型HUS急性期的病死率達(dá)1%～4%，急性期后大約70%的患兒能完全恢復(fù)，但仍有30%的患兒會遺留不同的后遺癥，如蛋白尿、高血壓、慢性腎臟病、周末期腎病等。由此可見積極改善腎功能、減輕腎臟損害是改善HUS患兒預(yù)后的關(guān)鍵因素。

目前臨床上對于HUS尚無統(tǒng)一、特效的治療方案，我們研究發(fā)現(xiàn)，9例患兒在對癥治療的基礎(chǔ)上給予激素沖擊聯(lián)合尿激酶抗凝治療后，患兒預(yù)后良好，高血壓逐漸改善，腎功能、血尿、尿蛋白等逐漸恢復(fù)正常，無慢性腎臟病患兒出現(xiàn)，提示激素聯(lián)合尿激酶治療對改善HUS患兒腎臟損害起到了積極的作用，下面就其可能機(jī)制進(jìn)行分析。

HUS的發(fā)病機(jī)制因致病因素不同而有差異，但毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是HUS發(fā)病的關(guān)鍵啟動環(huán)節(jié)[9]。目前研究表明，典型HUS的發(fā)病機(jī)制主要包括以下三個方面：(1)主要與大腸埃希菌感染有關(guān)，該菌產(chǎn)生的志賀毒素與靶細(xì)胞上的Gb3受體結(jié)合，導(dǎo)致微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷[10]，受損的內(nèi)皮細(xì)胞使膠原暴露，從而激活血小板的黏附和聚集；(2)受損的血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子增多，各種促炎性因子如腫瘤壞死因子(TNF)、白細(xì)胞介素(IL)-6、IL-8增多，而抑炎性因子如IL-10減少，提示炎性反應(yīng)可能參與HUS發(fā)病[11]；(3)補(bǔ)體系統(tǒng)的異常活化在典型HUS中的作用目前也逐漸被認(rèn)識[12-13]。而D-HUS的發(fā)病機(jī)制則是由補(bǔ)體旁路途徑的過度活化引起，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷[14-16]，進(jìn)一步激活血小板的黏附和聚集。由此可見，補(bǔ)體系統(tǒng)的異?；罨?、炎癥反應(yīng)等在HUS發(fā)病中起到了關(guān)鍵性的作用。對9例HUS患兒的病例特點進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，有5例患兒入院時存在血清C3水平的下降，支持補(bǔ)體系統(tǒng)參與了疾病的發(fā)生、發(fā)展過程。

糖皮質(zhì)激素是腎臟科常用的藥物，研究表明糖皮質(zhì)激素對補(bǔ)體的激活和補(bǔ)體活化擴(kuò)大環(huán)節(jié)等均具有抑制作用；此外糖皮質(zhì)激素還有明顯的抗炎作用[17-18]，其可以誘導(dǎo)抗炎因子如IL-10等的生產(chǎn)及抑制炎性因子如IL-1，IL-2，IL-8，TNF等的合成而發(fā)揮作用；糖皮質(zhì)激素在穩(wěn)定血小板及內(nèi)皮細(xì)胞膜、減輕血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷方面也有一定的作用。基于以上原理，我們對診斷明確的HUS患兒入院后常規(guī)給予甲強(qiáng)龍沖擊治療1～2個療程后，再給予潑尼松維持并逐漸減量，在后期的隨訪過程中復(fù)查補(bǔ)體逐漸升至正常。盡管目前臨床上已有重組人抗補(bǔ)體C5的單克隆抗體，但因其價格昂貴等原因，目前在國內(nèi)難以及時應(yīng)用。因此，激素的作用仍無可替代。但遺憾的是，筆者未對9例HUS患兒的炎性因子水平進(jìn)行檢測，無法分析其變化。

另外，HUS患兒血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，內(nèi)皮細(xì)胞分泌的前列環(huán)素(PGI2)減少，PGI2與促進(jìn)血小板凝聚的血栓素花生四烯酸(TXA2)兩者平衡失調(diào)，促血小板凝聚，促進(jìn)凝血[19]。同時，血漿纖維蛋白原在凝血機(jī)制中同樣占有主要地位。而腎臟作為機(jī)體內(nèi)血管較豐富的器官之一，在疾病的發(fā)生發(fā)展過程中有明顯的血栓形成。在9例HUS患兒中，對其中的5例患兒進(jìn)行了腎穿刺活檢，其病理結(jié)果也提示腎小球毛細(xì)血管內(nèi)血栓形成、血管袢管腔狹窄或閉塞。尿激酶主要是從健康人尿中分離的，或從人腎組織培養(yǎng)中獲得的一種酶蛋白，其可以直接作用于內(nèi)源性纖維蛋白溶解系統(tǒng)，能催化裂解纖溶酶原成纖溶酶，后者不僅能降解纖維蛋白凝塊，亦能降解血循環(huán)中的纖維蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，從而發(fā)揮溶栓作用。同時尿激酶還能提高血管二磷酸腺苷酶活性、抑制血小板聚集、預(yù)防血栓形成。目前尿激酶已廣泛應(yīng)用于紫癜性腎炎等血管炎、血小板填塞及血栓形成等疾病的治療[20]。鑒于尿激酶的作用機(jī)制，我們對入院后診斷明確的HUS患兒給予尿激酶靜脈應(yīng)用，應(yīng)用期間患兒無明顯出血傾向，隨訪過程中患兒腎功能及尿蛋白均已降至正常，無一例慢性腎透析患兒出現(xiàn)。

綜上所述，糖皮質(zhì)激素及尿激酶聯(lián)合治療能改善HUS患兒的預(yù)后，能減少后遺癥的發(fā)生，是安全有效的。下一步我們將繼續(xù)對溶血尿毒綜合征患兒的遠(yuǎn)期預(yù)后進(jìn)行追蹤隨訪，為臨床治療提供幫助。