伊馬替尼治療兒童慢性粒細(xì)胞白血病發(fā)生急淋變2例報(bào)告及文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王亮,劉洪軍,李春,王珅,孫自敏

慢性粒細(xì)胞白血病(CML)是一種獲得性造血干細(xì)胞惡性克隆性疾病，根據(jù)臨床進(jìn)展可分為慢性期(CML-CP)、加速期(CML-AP)和急性期(CML-BP)。一旦發(fā)生急變，進(jìn)入終末期，病人中位生存期僅3～6個(gè)月。現(xiàn)對(duì)安徽省腫瘤醫(yī)院兒童血液科收治的2例CML病人進(jìn)行分析，旨在探討CML各期轉(zhuǎn)變臨床特點(diǎn)，伊馬替尼對(duì)BCR-ABL融合基因的療效和副反應(yīng)以及“達(dá)沙替尼+改良VDLP方案化療”治療CML-BP的臨床療效。

1 臨床資料及治療經(jīng)過(guò)

例1：男，13歲。2015年8月系發(fā)現(xiàn)“左上臂包塊伴面黃、乏力20余天”就診安徽省腫瘤醫(yī)院。入院20余天前患兒左上臂出現(xiàn)包塊，有壓痛，伴有面色發(fā)黃，患兒自訴乏力，無(wú)發(fā)熱，當(dāng)?shù)卦\所予以抗感染治療后包塊消退。約四五天后腳踝再次出現(xiàn)包塊，伴有壓痛，有低熱，口服消炎藥數(shù)天后包塊消退。后查血常規(guī)提示白細(xì)胞極高[白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)504×109/L，中性粒細(xì)胞占比(N%)0.958 6]，肝脾大，為進(jìn)一步診治就診于我科。入院查體：貧血貌，全身淺表淋巴結(jié)未及腫大，胸骨無(wú)壓痛，雙肺呼吸音清，無(wú)干、濕性啰音，腹軟，肝肋緣下3 cm，脾臍下5 cm，未過(guò)中線，質(zhì)硬，雙下肢無(wú)浮腫。輔檢：血常規(guī)：WBC 392.9×109/L，血紅蛋白(HGB) 79 g/L，血小板(PLT) 695×109/L。腹腔B超：肝肋下33 mm，脾臟厚59 mm，下緣達(dá)盆腔，右側(cè)緣達(dá)腹中線。骨髓細(xì)胞學(xué)(BM)：骨髓增生極度活躍，?！眉t=98.5∶1，粒系98.5%，嗜酸性粒細(xì)胞3.5%，嗜堿性粒細(xì)胞(BASO) 1.0%，紅系1.0%，巨核細(xì)胞9 998個(gè)，血小板聚集分布，慢粒骨髓象。染色體：46,XY,t(9；22)(q34；q11)。融合基因(42種)：BCR-ABL P210陽(yáng)性。BCR-ABL基因定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR)：BCR-ABL 52 429，ABL 3 041 719，BCR-ABL/ABL 2%。確診CML-CP，給予羥基脲，別嘌呤醇、水化、堿化預(yù)防高尿酸血癥，同時(shí)予以口服伊馬替尼300 mg，每天1次?；純浩鸪跤休p微嘔吐，食欲不振，10余天后基本消失，患兒白細(xì)胞、血小板逐漸下降，脾臟逐漸回縮，治療18 d后復(fù)查血常規(guī)：WBC 4.32×109/L，PLT 309×109/L，BASO 0.03×109/L，達(dá)到血液學(xué)反應(yīng)(CHR)。第3個(gè)月BM：骨髓增生明顯活躍，粒系65.5%，紅系19.5%，巨核細(xì)胞402個(gè)，血小板聚集分布。BCR-ABL基因定量PCR：BCR-ABL 32 532，ABL 813 311，BCR-ABL/ABL 4%。療效理想。第4個(gè)月BM：骨髓增生活躍，粒系29%，紅系58%，巨核細(xì)胞356，血小板聚集分布。BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 53 728，ABL 45 456，BCR-ABL/ABL 118.20%(期間患兒未自行停藥)。提示治療失敗，調(diào)整伊馬替尼劑量為400 mg，每天1次。第7個(gè)月BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 128 495，ABL 329 239 BCR-ABL/ABL 39.03%。第12個(gè)月血常規(guī)WBC 18×109/L，PLT 18×109/L；BM：骨髓增生活躍，原始細(xì)胞14.5%分布不均，POX 1%陽(yáng)性，粒系29.5%，紅系20%，巨核細(xì)胞83個(gè)，血小板聚集分布，慢粒加速期骨髓象。BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 40 223，ABL 349 342,BCR-ABL/ABL 11.51%，見(jiàn)表1。第7個(gè)月及第12個(gè)月仍提示失敗且進(jìn)入CML-AP。停用伊馬替尼，改為達(dá)沙替尼，100 mg，口服，每天1次。治療第13個(gè)月血常規(guī)提示：WBC 4.35×109/L，PLT 13×109/L；BM：慢粒急淋變骨髓象，骨髓增生明顯活躍，淋巴細(xì)胞異常增生 99.0%，原幼淋93.0%，粒系增生減低幼粒未見(jiàn)，紅系增生減低幼稚紅細(xì)胞1.0%，巨核細(xì)胞31個(gè)，血小板少。提示進(jìn)入CML-BP，免疫分型：惡性B系幼稚細(xì)胞。

例2：男，12歲。2016年6月系“右腳趾疼痛2 d，血象異常半天”就診安徽省腫瘤醫(yī)院。入院2 d前患兒無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)右側(cè)腳趾疼痛，余無(wú)不適，外院就診，血常規(guī)異常(WBC 99×109/L，N% 0.958 6，PLT 2 036×109/L)，遂轉(zhuǎn)入我科。入院查體：雙側(cè)頸部可觸及大小不等腫大淋巴結(jié)，花生米大小，質(zhì)地中等，活動(dòng)度可，與周?chē)M織無(wú)粘連，無(wú)觸痛，咽無(wú)充血，扁桃體Ⅱ度腫大，無(wú)皰疹、膿性分泌物，雙肺呼吸音清，無(wú)干、濕性啰音，肝肋下未及，脾肋下約2 cm，質(zhì)地偏硬，右腳趾壓痛，四肢無(wú)浮腫。輔檢：血常規(guī)：WBC 90.01×109/L，PLT 1 960×109/L。外周血(DC)：N%0.62，淋巴細(xì)胞 14.0%,單核5.0%,嗜酸性粒細(xì)胞1.0%,嗜堿性粒細(xì)胞10.0%,原幼樣細(xì)胞3%，幼稚粒細(xì)胞5%，偶見(jiàn)幼紅細(xì)胞(計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞)。腹腔B超：肝肋下0mm，脾臟厚40 mm，肋下48 mm。BM：骨髓增生活躍，?！眉t=93.50∶1，粒系占有核細(xì)胞93.5%左右，以中晚幼粒為主，紅系占有核細(xì)胞1.0%左右，巨核細(xì)胞141個(gè)，慢粒骨髓象。融合基因(42種)：BCR/ABL P210陽(yáng)性。染色體：46,XY,t(9；22) (q34；q11)。確診CML-CP，給予羥基脲，別嘌呤醇、水化、堿化預(yù)防高尿酸血癥，同時(shí)予以口服伊馬替尼300 mg，每天1次，患兒亦有輕微嘔吐，可耐受，數(shù)日后消失，患兒白細(xì)胞、血小板下降明顯，脾臟逐漸回縮，治療33 d后血常規(guī)WBC 2.86×109/L,中性粒細(xì)胞(NEC)0.96×109/L,HGB 85g/L,PLT 13×109/L,BASO 0.01×109/L，達(dá)到CHR，但三系下降明顯，予以積極輸注血小板替代治療，同時(shí)調(diào)整伊馬替尼劑量為200 mg，每天1次。第4個(gè)月后BM：骨髓有核細(xì)胞增生極度減低，?！眉t=5.6∶1，粒系28%，NEC為主，紅系5%，未見(jiàn)巨核細(xì)胞，血小板聚集分布，外周血成熟淋巴細(xì)胞明顯增多。BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 116，ABL 51 601，BCR-ABL/ABL 0.22%。染色體：46，XY。療效良好。第12個(gè)月血常規(guī)：WBC 11.93×109/L，PLT 34×109/L；BM：骨髓增生極度活躍，?！眉t=9∶1，原始細(xì)胞48%，粒系24%，紅系8%，巨核細(xì)胞34個(gè)，血小板聚集分布。BCR-ABL定量PCR：BCR-ABL 827 155，ABL 1 224 843，BCR-ABL/ABL 67.53%,見(jiàn)表1。染色體：46,XY,t(9；22) (q34；q11) [6] / 46,XY[4]。提示治療失敗且進(jìn)入CML-BP。停用伊馬替尼，改為達(dá)沙替尼，100 mg，口服，每天1次。治療第12.5個(gè)月BM：慢粒急淋變骨髓象，骨髓增生極度活躍，?！眉t=1.45∶1，淋巴系異常增生，86.0%，原幼淋84.0%，粒、紅系增生受抑，分別為8.0%、5.5%，未見(jiàn)巨核細(xì)胞，血小板少見(jiàn)。免疫分型：惡性B系幼稚細(xì)胞。

2例患兒排除化療禁忌后，均予以積極行“改良VDLP方案”化療(潑尼松，60 mg·m-2·d-1，口服，d1～7；地塞米松 6～10 mg·m-2·d-1，口服，d8～28，d29起每2 d減半量，1周內(nèi)減停)；長(zhǎng)春地辛，3 mg·m-2·d-1，靜脈注射，d8、d15、d22、d29；吡柔比星，25～30 mg·m-2·d-1，靜脈滴注，d8、d15；培門(mén)冬酶，2 500 U·m-2·d-1，肌肉注射，d10、d20)。潑尼松誘導(dǎo)試驗(yàn)良好，第19、33天BM及MRD均提示原發(fā)病緩解良好?；熎陂g均行4次腰穿+鞘注治療，無(wú)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病診斷依據(jù)，化療過(guò)程順利。緩解后積極行異基因造血干細(xì)胞移植(HSCT)。

表1 伊馬替尼對(duì)BCR-ABL的療效(按數(shù)值標(biāo)準(zhǔn)化計(jì))

注：“—”表示因各種因素患兒未按期復(fù)查，故無(wú)數(shù)據(jù)

2 討論

CML發(fā)病的核心是BCR-ABL融合基因，編碼一種具有酪氨酸激酶活性的融合蛋白，誘導(dǎo)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化和增殖，抑制細(xì)胞凋亡[1-2]。根據(jù)美國(guó)SEER(Surveillance,Epidemiology,and End Results)監(jiān)測(cè)結(jié)果，美國(guó)CML的年發(fā)病率為1.75/10萬(wàn)，其發(fā)病率隨年齡的增加而增加，兒童CML占兒童初發(fā)白血病的2%～3%[3]。兒童發(fā)病年齡多在4歲以上，男孩多見(jiàn)，約92%患兒處于慢性期[4]。

基因靶向治療將疾病治療帶入新高度，具有代表性的酪氨酸抑制劑(TKI)早在2001年即應(yīng)用于成人CML，兒童CML亦取得了令人滿意的療效[5-9]，已納入CML治療指南的一線藥物。國(guó)內(nèi)有報(bào)道伊馬替尼治療CML151例，中位治療時(shí)間21.5(6～78)個(gè)月，慢性期病人累積獲得CHR、主要細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(MCyR)、完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(CCyR)和完全分子學(xué)緩解(CMoR)率分別為98.9%、82.6%、76.1%和29.3%，兒童CML應(yīng)用伊馬替尼臨床資料較少，在已報(bào)道的文獻(xiàn)[7-9]中均無(wú)明顯不良反應(yīng)，2個(gè)月內(nèi)均達(dá)到CHR。本研究中，2例分別在口服伊馬替尼18 d及33 d后達(dá)到CHR，治療有效，但均在治療后1年左右疾病進(jìn)展為BP期，治療失敗，其中病例1和病例2分別于第4個(gè)月及第12個(gè)月檢測(cè)到ABL激酶區(qū)存在突變異常，突變區(qū)均為P-loop區(qū)。提示ABL激酶的突變預(yù)示兒童CML口服伊馬替尼失效，對(duì)CML急性變有早期提示意義。

伊馬替尼口服耐受性好[10]，本研究中均出現(xiàn)可耐受的輕微嘔吐、食欲不振反應(yīng)，肝腎功能正常。病例2出現(xiàn)Ⅱ級(jí)白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞減少，Ⅱ級(jí)貧血，Ⅳ級(jí)血小板減少，給予伊馬替尼減量口服后好轉(zhuǎn)。另有研究顯示TKI可影響兒童骨骼生長(zhǎng)，擾亂生長(zhǎng)激素/胰島素樣生長(zhǎng)因子軸，對(duì)青春期前兒童影響尤為明顯[10-18]。

伊馬替尼是第一代TKI，第二代有達(dá)沙替尼、尼洛替尼，在一代TKI治療反應(yīng)失敗時(shí)推薦更換二代TKI藥物，與伊馬替尼相比，二代藥物可以更快地誘導(dǎo)細(xì)胞遺傳學(xué)和分子學(xué)反應(yīng)，但缺少臨床依據(jù)?，F(xiàn)臨床中主要應(yīng)用達(dá)沙替尼較多，本研究中2例在伊馬替尼失效后均改為達(dá)沙替尼，均無(wú)不良反應(yīng)。在達(dá)沙替尼聯(lián)合改良VDLP方案再誘導(dǎo)化療后，患兒均得到骨髓緩解，為造血干細(xì)胞移植提供有效的橋接治療。

CML患兒在CML-CP或CML-AP期，TKI推薦為一線藥物，當(dāng)處于CML-BP期，推薦第二代TKI聯(lián)合改良VDLP化療，為異基因造血干細(xì)胞移植做好準(zhǔn)備。CML急性變多轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙运杓?xì)胞白血病，但本文2例患兒均轉(zhuǎn)變?yōu)榧毙粤馨图?xì)胞白血病，與相關(guān)報(bào)道有差異，可能因研究樣本少，與相關(guān)報(bào)道有差異。至2017年2月，2例患兒均已順利完成造血干細(xì)胞移植，定期門(mén)診隨訪中。目前國(guó)內(nèi)對(duì)TKI治療兒童CML仍缺乏大樣本臨床觀察，對(duì)骨骼發(fā)育影響、耐藥機(jī)制及ABL激酶突變意義仍需深入研究，且有待進(jìn)一步觀察造血干細(xì)胞移植后的遠(yuǎn)期療效。