高通量血液透析聯(lián)合前列地爾治療慢性腎衰竭的臨床效果

顧 晶, 張 輝

(長(zhǎng)慶油田職工醫(yī)院, 1. 心腎內(nèi)科; 2. 血管內(nèi)科, 陜西 西安, 710201)

慢性腎衰竭(CRF)是各類(lèi)腎臟疾病發(fā)展的晚期階段，盡管病情發(fā)展相對(duì)緩慢，但其腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化等病變呈現(xiàn)出完全的不可逆性，患者因無(wú)法通過(guò)腎臟途徑排除體內(nèi)代謝毒素，而引發(fā)全身各系統(tǒng)功能損害，預(yù)后效果通常較差。腎移植術(shù)是治療CRF最有效且徹底的治療方案，但受到適宜供體極度匱乏、治療費(fèi)用高昂等因素制約，臨床普及度較低，多數(shù)患者選擇血液透析進(jìn)行長(zhǎng)期維持性治療。經(jīng)過(guò)多年技術(shù)改良研究，目前臨床常用的透析方法包括高通量血液透析(HFHD)與血液透析濾過(guò)(HDF), 前者由于能借助高通量濾過(guò)、吸附與彌散作用有效清除血液內(nèi)中大分子毒素[1], 因而更受醫(yī)患雙方青睞。盡管如此，不斷延長(zhǎng)HFHD治療時(shí)間仍然無(wú)法逆轉(zhuǎn)腎功能持續(xù)丟失，且可能因蛋白尿致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良與貧血，故而有必要結(jié)合藥物治療措施增強(qiáng)療效。前列地爾屬于天然的前列腺素類(lèi)藥物，在心血管疾病治療領(lǐng)域，用于擴(kuò)張血管、降低血液黏度及抗脂質(zhì)過(guò)氧化等臨床效果確切[2], 亦證實(shí)對(duì)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)術(shù)后對(duì)比劑引起的急性腎損傷(AKI)有較強(qiáng)防范作用[3]。本研究采用HFHD聯(lián)合前列地爾方案治療CRF, 取得一定成果，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年10月—2018年3月于本院接受治療的90例CRF患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表分為聯(lián)合組與對(duì)照組各45例。納入標(biāo)準(zhǔn): ① 符合CRF相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[4]; ② 年齡18～75歲; ③ 有HFHD治療指征者; ④ 知曉研究?jī)?nèi)容，且同意納入分組者。排除標(biāo)準(zhǔn): ① 診斷為急性腎衰竭(ARF)、尿毒癥期CRF或已采取腎移植術(shù)治療者; ② 合并其他器官功能衰竭、心腦血管疾病、消化或造血系統(tǒng)功能異常、活動(dòng)性感染、脫水、休克、結(jié)核、腫瘤等病癥者; ③伴隨內(nèi)科疾病引起生命體征控制不良者; ④ 存在溝通、精神障礙或無(wú)法配合治療者; ⑤ 對(duì)前列地爾及其他本研究涉及藥品或器具有過(guò)敏反應(yīng)者; ⑥妊娠期或哺乳期婦女。聯(lián)合組中，男28例，女17例; 年齡35～67歲，平均(52.64±9.28)歲; 原發(fā)慢性腎小球腎炎20例，糖尿病腎病14例，高血壓良性小動(dòng)脈腎損害9例，其他2例; 病程6個(gè)月～7年，平均(3.84±2.17)年。對(duì)照組中，男27例，女18例; 年齡37～64歲，平均(53.91±8.75)歲; 原發(fā)慢性腎小球腎炎21例，糖尿病腎病13例，高血壓良性小動(dòng)脈腎損害8例，其他3例; 病程6個(gè)月～6年，平均(3.69±2.05)年。2組患者一般臨床資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05), 具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者采取CRF基礎(chǔ)治療，主要包括糾正水電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡調(diào)節(jié)、心功能保護(hù)、利尿、抗感染、血脂與血糖調(diào)節(jié)等措施，囑患者嚴(yán)格控制礦物質(zhì)、脂類(lèi)及富磷食物攝入量，適量攝取優(yōu)質(zhì)蛋白，并給予HFHD治療, 1.3 m2面積的FX60聚砜膜透析器[超濾系數(shù)為40 mL/(h·mmHg)], 設(shè)置透析機(jī)血流速度為250～300 mL/min, 透析液流速控制在500 mL/min, 持續(xù)4～5 h/次，每周透析2次。聯(lián)合組患者在上述基礎(chǔ)上聯(lián)合注射前列地爾注射液(北京泰德制藥股份有限公司，規(guī)格10 μg, 2 mL, 國(guó)藥準(zhǔn)字H10980024)10 μg/次，稀釋于100 mL生理鹽水中進(jìn)行靜脈滴注, 1次/d。2組均持續(xù)治療2周后觀(guān)察治療效果。

1.3 觀(guān)察指標(biāo)

治療前及治療2周后，患者于清晨空腹?fàn)顟B(tài)采集肘靜脈血液，低溫下凝血30 min后，以3 000 轉(zhuǎn)/min速度離心15 min, 提取上層血清存于-80 ℃冰箱, 6 h內(nèi)解凍送檢; 部分血清采用全自動(dòng)生化分析儀及相關(guān)配套試劑，嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作測(cè)定白蛋白(ALB)、轉(zhuǎn)鐵蛋白(TRF)、血紅蛋白(Hb)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、全段甲狀旁腺素(iPTH)水平; 其余血清應(yīng)用腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細(xì)胞介素-13(IL-13)、白細(xì)胞介素-18(IL-18)對(duì)應(yīng)試劑盒，經(jīng)由酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定其在血清中的濃度。采用彩色多普勒超聲成像儀，凸陣探頭放于腰背側(cè)腎臟對(duì)應(yīng)體表位置，二維灰階模式明確腎長(zhǎng)軸位置后固定探頭，啟動(dòng)多普勒血流模式進(jìn)行檢測(cè)，讀取腎動(dòng)脈血管內(nèi)徑(VD)、平均血流速度(Vm)、阻力指數(shù)(RI), 左右兩側(cè)腎臟動(dòng)脈血流參數(shù)取平均值后進(jìn)行分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié) 果

2.1 營(yíng)養(yǎng)狀況

治療2周后, 2組血清ALB、TRF、Hb水平均較治療前顯著提升，且聯(lián)合組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表1。

2.2 腎功能指標(biāo)

治療2周后, 2組血清BUN、SCr、iPTH水平均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表2。

表1 2組治療前后ALB、TRF、Hb水平比較 g/L

ALB: 白蛋白; TRF: 轉(zhuǎn)鐵蛋白; Hb: 血紅蛋白。與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

表2 2組治療前后BUN、SCr、iPTH水平比較

BUN: 尿素氮; SCr: 肌酐; iPTH: 全段甲狀旁腺素。與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.3 炎癥因子水平

治療2周后, 2組血清TNF-α、IL-13、IL-18水平均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表3。

表3 2組治療前后TNF-α、IL-13、IL-18水平比較 ng/L

TNF-α: 腫瘤壞死因子-α; IL-13: 白細(xì)胞介素-13; IL-18: 白細(xì)胞介素-18。與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

2.4 腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)

治療2周后, 2組腎動(dòng)脈VD、Vm水平均較治療前顯著提升，且聯(lián)合組顯著高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); 2組腎動(dòng)脈RI均較治療前顯著下降，且聯(lián)合組顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05), 見(jiàn)表4。

表4 2組治療前后腎動(dòng)脈VD、Vm、RI水平比較

VD: 血管內(nèi)徑;Vm: 平均血流速度; RI: 阻力指數(shù)。與治療前比較, *P<0.05; 與對(duì)照組比較, #P<0.05。

3 討 論

CRF患者往往伴隨蛋白質(zhì)與氨基酸代謝功能紊亂，代謝毒素潴留本身將導(dǎo)致人體食欲調(diào)節(jié)機(jī)制失衡，內(nèi)源性蛋白質(zhì)合成能力丟失且分解代謝效率增高，加之HFHD可能引起部分營(yíng)養(yǎng)素流失或造成不良反應(yīng)[5], 患者攝食較少而營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)相對(duì)較差。相關(guān)調(diào)查[6-8]指出，中國(guó)透析治療患者營(yíng)養(yǎng)不良發(fā)生率約為53.6%, 其中重度營(yíng)養(yǎng)不良者高達(dá)14.3%, 多認(rèn)為因腎功能受損引發(fā)的微炎癥狀態(tài)能明顯破壞胰島素信號(hào)傳遞，在肌肉組織中亦表現(xiàn)出蛋白質(zhì)合成減少導(dǎo)致肌肉萎縮[9-10], 不利于患者生存質(zhì)量改善。本研究結(jié)果顯示, 2組患者經(jīng)過(guò)治療后血清ALB、TRF、Hb水平均顯著提升，且聯(lián)合組提升幅度較大，這表明HFHD聯(lián)合前列地爾治療CRF能有效改善患者營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)并降低貧血風(fēng)險(xiǎn)，究其原因，前列地爾可增強(qiáng)HFHD清除血液潴留毒素效果維持殘余腎功能，進(jìn)而增進(jìn)食欲并保障機(jī)體代謝平衡，有助于維持HFHD治療患者的生存質(zhì)量。部分研究[10-11]表明，腎小球?yàn)V過(guò)率低下引起的代謝產(chǎn)物蓄積是導(dǎo)致CRF發(fā)生、發(fā)展的根本原因，由之觸發(fā)的氧化蛋白產(chǎn)物與糖基化終末產(chǎn)物分泌量增大可大幅降低腎臟清除毒素效率，盡管HFHD替代療法能憑借多種機(jī)制階段性清除代謝產(chǎn)物，但在治療間歇期毒素與血細(xì)胞共同作用下血液流變學(xué)惡化，腎臟微循環(huán)較差，因而本身的功能丟失仍較為嚴(yán)重。本研究中，2組患者治療后腎功能均得到顯著改善，且聯(lián)合組改善效果更佳，提示前列地爾通過(guò)抑制血小板聚集活性，抑制腎小球毛細(xì)血管毒素與血細(xì)胞沉積，改善腎臟局部微循環(huán)，并提升代謝毒素清除效率，可通過(guò)抑制血栓素A2(TXA2)合成，而一定程度降低血液黏度，形成良性循環(huán)，有助于充分遏制腎臟功能丟失發(fā)展趨勢(shì)。有學(xué)者[12-13]提出，前列腺素對(duì)腎臟保護(hù)效果較為突出，但受其藥物活性限制，進(jìn)入血液后每經(jīng)過(guò)一次肺循環(huán)則將導(dǎo)致60%以上的藥物氧化失活，因此需在患者耐受前提下盡可能延長(zhǎng)注射時(shí)間并增加劑量，以獲得顯著療效。

前列地爾主要成分為前列腺素E1(PGE1), 是以羊精囊和月見(jiàn)草油為原料，采用酶促工藝提取出法[14], 經(jīng)脂微球包載而成的注射制劑，脂微球載體對(duì)藥物有較強(qiáng)保護(hù)作用，且對(duì)血管受損部位有一定靶向性，有利于控釋藥物并避免對(duì)正常組織或血管造成不良影響。TNF-α是由活化單核細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，具備調(diào)節(jié)炎癥及免疫等廣泛生物功能，能誘導(dǎo)趨化細(xì)胞浸潤(rùn)對(duì)腎小球造成直接或間接損害[15-16]; IL-13則是人體代謝產(chǎn)物增強(qiáng)單核細(xì)胞活性作用的直接結(jié)果，與腎臟損害程度有一定正相關(guān)性，其生理作用則是代償性拮抗炎癥介質(zhì)以調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫功能[17]; IL-18則主要由活化巨噬細(xì)胞分泌，不僅能強(qiáng)化免疫細(xì)胞釋放促炎細(xì)胞因子，還能促進(jìn)凋亡相關(guān)因子配體(FasL)表達(dá)并增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)損害作用[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn), 2組患者經(jīng)過(guò)治療血清TNF-α、IL-13、IL-18水平均顯著下降，且聯(lián)合組下降幅度更大，這說(shuō)明前列地爾能憑借PGE1的免疫抑制作用，減少免疫復(fù)合物與抗體產(chǎn)生與介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的機(jī)會(huì)，抑制多形核白細(xì)胞趨化、黏附或聚集，降低炎癥因子與活性氧簇(ROS)合成與釋放活性，從而降低腎臟組織受到炎癥損害的風(fēng)險(xiǎn)，是對(duì)HFHD清除細(xì)胞因子能力不足的良好補(bǔ)充。有病理研究[20-21]證實(shí), CRF患者腎單位破壞到一定程度時(shí)，腎小球血流動(dòng)力學(xué)不足以支撐腎臟功能，腎血管靜壓升高而致其內(nèi)皮細(xì)胞受到破壞，可引發(fā)血小板凝聚形成微血栓，對(duì)腎小球硬化有一定促進(jìn)作用，破壞其基底膜選擇性透過(guò)功能，是腎功能持續(xù)惡化的重要機(jī)制。本研究中, 2組患者治療后腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)均得到顯著改善，且聯(lián)合組改善程度更優(yōu)，提示前列地爾能有效擴(kuò)張腎臟血管，降低腎小球內(nèi)壓，緩解HFHD治療間歇期腎臟高灌注損害，對(duì)保護(hù)腎臟功能有積極意義。朱煒丹等[22]發(fā)現(xiàn), PGE1能調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶(AC)及磷酸二酯酶(PDE)活性，同時(shí)還可抑制血管交感神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)，從而下調(diào)血管平滑肌游離鈣離子濃度，使之松弛并舒張血管，保護(hù)腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，調(diào)節(jié)腎臟血流，以維持腎功能。

綜上所述, HFHD聯(lián)合前列地爾可有效改善CRF患者營(yíng)養(yǎng)狀況、腎功能及腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)，并緩解腎臟微炎癥狀態(tài)，對(duì)保護(hù)其殘余腎功能有利。