氣道重塑藥物干預(yù)的研究進(jìn)展

吳曉娟，賈寶林，羅文

(遂寧市中心醫(yī)院，四川遂寧629000)

氣道重塑是指反復(fù)發(fā)生的氣道損傷和修復(fù)導(dǎo)致氣道壁結(jié)構(gòu)改變，是支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺纖維化等疾病最重要的病理改變[1]。氣道重塑可使大多數(shù)患者癥狀和體征越來(lái)越明顯，如氣道阻塞逐漸加重、肺功能日益惡化，后期患者生活質(zhì)量明顯下降。因此，干預(yù)氣道重塑對(duì)提高患者肺功能并改善預(yù)后尤為重要。目前，臨床常用的氣道重塑干預(yù)藥物有白三烯受體拮抗劑、M受體阻斷劑、糖皮質(zhì)激素類藥物、β2受體激動(dòng)劑。近年研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物、IgE抗體、磷酸二酯酶(PDE)抑制劑亦有氣道重塑干預(yù)作用，并逐漸用于臨床。此外，鈣離子通道阻滯劑、細(xì)胞因子抑制劑、他汀類藥物等對(duì)氣道重塑亦有潛在的干預(yù)作用，但大多處于基礎(chǔ)研究階段。本文結(jié)合文獻(xiàn)就氣道重塑干預(yù)藥物的研究進(jìn)展作一綜述。

1 臨床常用的氣道重塑干預(yù)藥物

目前，臨床常用的氣道重塑干預(yù)藥物有白三烯受體拮抗劑、M受體阻斷劑、糖皮質(zhì)激素類藥物、β2受體激動(dòng)劑。

1.1 白三烯受體拮抗劑 白三烯是花生四烯酸經(jīng)5-脂氧合酶途徑代謝產(chǎn)生的一組炎性介質(zhì)，可引起氣道平滑肌收縮，血管通透性增加，從而促進(jìn)黏液分泌增多、炎性細(xì)胞聚集，并能促進(jìn)氣道結(jié)構(gòu)細(xì)胞增殖，繼而導(dǎo)致氣道重塑。白三烯受體拮抗劑通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性阻斷上述過(guò)程，發(fā)揮氣道重塑干預(yù)作用。目前臨床常用的白三烯受體拮抗劑有孟魯司特、扎魯司特、普魯司特，以孟魯司特最為常用。Henderson等[2]研究發(fā)現(xiàn)，孟魯司特能明顯抑制卵蛋白致敏小鼠支氣管平滑肌(ASM)增生和氣道上皮下纖維化，繼而干預(yù)氣道重塑。Hosoki等[3]研究證實(shí)，孟魯司特也可通過(guò)抑制白三烯受體活性和Smad信號(hào)通路中相關(guān)蛋白的磷酸化，從而減少轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)分泌并抑制氣道重塑過(guò)程中嗜酸性粒細(xì)胞誘導(dǎo)的氣道上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化。由于孟魯司特能通過(guò)抑制嗜酸性氣道炎癥來(lái)阻止氣道重塑過(guò)程，目前已廣泛用于臨床，特別是哮喘患者。但需更多臨床研究證實(shí)其在非嗜酸性氣道炎癥中的作用。

1.2 M受體阻斷劑 乙酰膽堿是呼吸道內(nèi)主要的副交感神經(jīng)遞質(zhì)，通過(guò)與M受體結(jié)合引起氣道平滑肌收縮、黏液分泌增多、血管通透性增加，繼而引起氣道重塑[4]。M受體阻斷劑能夠舒張氣道平滑肌、減少黏液分泌和降低血管通透性，從而抑制氣道重塑。臨床常用的M受體阻斷劑為噻托溴銨。噻托溴銨是一種長(zhǎng)效抗膽堿能藥物，對(duì)M3受體具有高選擇性和高親和力，通過(guò)減少膠原蛋白Ⅰ和膠原蛋白Ⅲ在細(xì)胞外基質(zhì)中的沉積，從而延緩支氣管纖維化，繼而干預(yù)氣道重塑。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲研究納入GOLD 1期和2期COPD患者841例，其中419例患者每天吸入噻托溴銨18 μg、422例患者每天吸入同等劑量安慰劑，2年后觀察患者第1秒用力呼氣容積(FEV1)和每年FEV1下降情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸入噻托溴銨患者FEV1明顯高于吸入同等劑量安慰劑患者，每年FEV1下降量明顯低于吸入同等劑量安慰劑患者[5]。有研究還發(fā)現(xiàn)，噻托溴銨可減少炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子產(chǎn)生，降低M3受體表達(dá)。因此，噻托溴銨與M3受體結(jié)合后，除能抑制氣道平滑肌收縮、減少黏液分泌外，還能延緩氣道重塑作用[6]。由于噻托溴銨通過(guò)干預(yù)氣道重塑而改善患者肺功能，故目前推薦COPD早期即開始使用。

1.3 糖皮質(zhì)激素類藥物 糖皮質(zhì)激素主要通過(guò)抑制T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞等發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎和抗氣道重塑作用。呼吸系統(tǒng)較為常用的糖皮質(zhì)激素類藥物為吸入制劑布地奈德、氟替卡松，口服制劑強(qiáng)的松以及靜脈制劑甲強(qiáng)龍等。Ward等[7]的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)，連續(xù)12個(gè)月高劑量吸入氟替卡松可降低支氣管網(wǎng)狀基底膜(RBM)厚度1.9 μm，而如只連續(xù)3個(gè)月高劑量吸入氟替卡松，其降低支氣管RBM厚度的效果并不明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，糖皮質(zhì)激素可通過(guò)阻滯TGF-β1誘導(dǎo)的MAPK和Snail/Slug信號(hào)通路引起的上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程，繼而干預(yù)組織重塑[8]。此外，糖皮質(zhì)激素還可下調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和低氧誘導(dǎo)因子1α表達(dá)，達(dá)到抗氣道重塑中的血管生成作用[9]。糖皮質(zhì)激素類藥物雖可改善患者癥狀，但可導(dǎo)致肺炎發(fā)生率升高，故如何降低糖皮質(zhì)激素相關(guān)性肺炎是今后研究的方向。

1.4 β2受體激動(dòng)劑 上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化和氣道損傷過(guò)程中產(chǎn)生的上皮生長(zhǎng)因子(EGF)、TNF-α是氣道重塑過(guò)程中的重要因子，而β2受體激動(dòng)劑能通過(guò)抑制EGF、TNF-α產(chǎn)生，阻止氣道重塑。短效β2受體激動(dòng)劑有沙丁胺醇、特布他林，長(zhǎng)效β2受體激動(dòng)劑有福莫特羅、沙美特羅、茚達(dá)特羅、丙卡特羅、班布特羅。有研究發(fā)現(xiàn)，β2受體激動(dòng)劑可通過(guò)抑制細(xì)胞黏連、干預(yù)支氣管上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化等途徑，延緩氣道重塑[10]。β2受體激動(dòng)劑還可通過(guò)降低氣道損傷過(guò)程中EGF表達(dá)并抑制TNF-α表達(dá)，從而延緩ASM增生，繼而發(fā)揮氣道重塑干預(yù)作用，與糖皮質(zhì)激素聯(lián)用可增強(qiáng)上述作用[11]。但β2受體激動(dòng)劑與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合應(yīng)用在改善氣道重塑同時(shí)，有可能增加不良反應(yīng)的發(fā)生率，臨床需要密切關(guān)注。

2 臨床使用的新型氣道重塑干預(yù)藥物

近年研究發(fā)現(xiàn)，大環(huán)內(nèi)酯類藥物、IgE抗體、PDE抑制劑亦具有一定氣道重塑干預(yù)作用，但這些藥物多處于Ⅲ期臨床研究階段。

2.1 大環(huán)內(nèi)酯類藥物 大環(huán)內(nèi)酯類藥物除用于抗感染治療外，還能通過(guò)非特異性抗炎作用發(fā)揮氣道重塑干預(yù)作用。紅霉素、羅紅霉素、阿奇霉素同屬大環(huán)內(nèi)酯類藥物。研究發(fā)現(xiàn)，羅紅霉素可通過(guò)促進(jìn)微囊蛋白1及下調(diào)磷酸p42/p44絲裂原激活蛋白激酶表達(dá)，降低支氣管壁和支氣管平滑肌厚度，從而延緩氣道重塑[12]。阿奇霉素可降低支氣管平滑肌細(xì)胞或上皮細(xì)胞增生、杯狀細(xì)胞化生以及抑制上皮細(xì)胞凋亡，從而干預(yù)氣道重塑[13]。有研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素可通過(guò)PI3K/Akt/MTOR/HIF-1α/VEGF途徑下調(diào)HIF-1α、VEGF表達(dá)，降低氣道高反應(yīng)性，從而影響氣道重塑過(guò)程[14]。2019年GOLD指南推薦，在COPD隨訪期藥物治療中，若使用三聯(lián)藥物治療，患者仍出現(xiàn)急性加重，建議加用大環(huán)內(nèi)酯類藥物，其中阿奇霉素用于非吸煙者可明顯減少急性加重頻次，但長(zhǎng)期使用可產(chǎn)生耐藥性。未來(lái)應(yīng)著重研究保證大環(huán)內(nèi)酯類藥物抗氣道重塑作用效果的同時(shí)，降低其耐藥性。

2.2 IgE抗體 氣道重塑過(guò)程中除了涉及多種炎癥細(xì)胞、炎癥介質(zhì)和復(fù)雜的細(xì)胞因子外，還有血清IgE水平增高、肺組織嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。IgE通過(guò)誘導(dǎo)支氣管平滑肌細(xì)胞增殖而引起氣道重塑。奧馬珠單抗是一種重組DNA衍生人源型IgG1κ單克隆抗體，與血清游離IgE的Fc片段產(chǎn)生一系列反應(yīng)，通過(guò)抑制ASM增生和Ⅰ型膠原蛋白沉積及纖維化，從而干預(yù)哮喘患者氣道重塑[15]。奧馬珠單抗還可降低嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子和活化因子水平，明顯降低患者氣道中的嗜酸性粒細(xì)胞，干預(yù)炎癥反應(yīng)，降低氣道壁厚度，從而發(fā)揮氣道重塑干預(yù)作用。Riccio等[16]研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重過(guò)敏性哮喘患者采用奧馬珠單抗治療12個(gè)月，可明顯降低支氣管RBM厚度，從而改善氣道重塑。但奧馬珠單抗對(duì)COPD、支氣管擴(kuò)張等非嗜酸性炎癥反應(yīng)患者是否具有氣道重塑干預(yù)作用尚不清楚，需要更多臨床研究證實(shí)。

2.3 PDE抑制劑 傳統(tǒng)茶堿類藥物通過(guò)抑制PDE而發(fā)揮舒張支氣管平滑肌和抗炎作用，但其治療窗窄、不良反應(yīng)多，故選擇性PDE應(yīng)運(yùn)而生，目前對(duì)磷酸二酯酶3(PDE3)和磷酸二酯酶4(PDE4)抑制劑的研究較多?，F(xiàn)可用于臨床的新型PDE4抑制劑為羅氟司特，主要通過(guò)抑制TGF-β1釋放來(lái)干預(yù)TGF-β1誘導(dǎo)的氣道重塑[17]。2010年歐盟批準(zhǔn)羅氟司特可用于治療重度COPD和頻繁發(fā)作的慢性支氣管炎。2019年GOLD指南建議，使用三聯(lián)療法的COPD患者隨訪期出現(xiàn)急性加重伴FEV1%預(yù)計(jì)值<50%或慢性支氣管炎，尤其是近1年至少有1次急性加重的住院患者，建議加用羅氟司特治療。但由于PDE4抑制劑治療窗窄以及胃腸道不良反應(yīng)限制了其臨床應(yīng)用，且僅部分抑制肺泡巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞刺激所引起的氣道重塑，而PDE3、PDE4抑制劑聯(lián)合使用則可完全抑制這種反應(yīng)[18]。吸入性PDE3/PDE4抑制劑RPL554同時(shí)具有支氣管擴(kuò)張和抗氣道重塑作用，可作為COPD或其他氣道炎癥所致氣道重塑的干預(yù)藥物。

3 具有潛在氣道重塑干預(yù)作用的藥物

鈣離子通道阻滯劑、細(xì)胞因子抑制劑、他汀類藥物等亦具有一定氣道重塑干預(yù)作用，但目前對(duì)這些藥物的臨床研究較少，大多處于基礎(chǔ)研究階段，其治療效果尚需臨床研究證實(shí)。

3.1 鈣離子通道阻滯劑 Ca2+激活-K+通道3.1(Kca3.1)在氣道肥大細(xì)胞、上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、ASM細(xì)胞中均有表達(dá)。Kca3.1通道激活后，大量Ca2+內(nèi)流，激活細(xì)胞內(nèi)第二信使，誘導(dǎo)下游一系列細(xì)胞因子產(chǎn)生，繼而引起氣道重塑。目前，很少有鈣離子通道阻滯劑單獨(dú)用于治療呼吸系統(tǒng)疾病的報(bào)道。Shepherd等[19]研究發(fā)現(xiàn)，成纖維生長(zhǎng)因子誘導(dǎo)的ASM增生可被非選擇性Kca3.1阻滯劑克霉唑或由高選擇性Kca3.1阻滯劑三芳基甲烷34所阻滯。此外，Kca3.1還可引起鉀離子外流導(dǎo)致細(xì)胞膜超極化，而Kca3.1阻滯劑能夠阻斷這一效應(yīng)，從而抑制細(xì)胞增殖，繼而發(fā)揮氣道重塑干預(yù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，鈣離子通道阻滯劑戈洛帕米治療哮喘患者12個(gè)月，可明顯發(fā)揮支氣管平滑肌重塑干預(yù)作用并減少患者急性發(fā)作頻率[20]。

3.2 細(xì)胞因子抑制劑 IL-5是調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞增殖、分化以及誘導(dǎo)嗜酸性粒細(xì)胞從骨髓遷移至肺組織的一種重要細(xì)胞因子。因此，抑制IL-5可能具有氣道重塑干預(yù)作用。有研究表明，抗IL-5抗體美泊利單抗治療1年，可減少50% COPD患者的急性發(fā)作頻率，其作用機(jī)制與抑制嗜酸性粒細(xì)胞所致的炎癥反應(yīng)有關(guān)[21]。有研究還發(fā)現(xiàn)，美泊利單抗可減少上皮下固有蛋白、前膠原蛋白Ⅲ等沉積，從而降低RBM厚度，繼而發(fā)揮氣道重塑干預(yù)作用[22]。

TNF-α除了促進(jìn)氣道慢性炎癥外，還可通過(guò)促進(jìn)TGF-β1表達(dá)誘導(dǎo)平滑肌細(xì)胞增殖、血管生成以及刺激成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)，從而導(dǎo)致氣道重塑[23]。有研究發(fā)現(xiàn)，TNF-α阻滯劑依那西普通過(guò)降低氣道高反應(yīng)、干預(yù)氣道重塑等作用，改善哮喘患者肺功能并提高其生活質(zhì)量[24]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，使用TNF-α單克隆抗體高利單抗未能改善哮喘患者肺功能和急性發(fā)作頻率，而且由于不良反應(yīng)較多，該研究被提前終止[25]。因此，TNF-α抑制劑對(duì)氣道重塑是否具有干預(yù)作用尚存在爭(zhēng)議。

酪氨酸激酶在細(xì)胞凋亡、血管生成、衰老細(xì)胞清除等信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中具有重要作用。此外，酪氨酸激酶還能參與氣道重塑介質(zhì)的信號(hào)鏈接過(guò)程，故抑制酪氨酸激酶活性有可能直接抑制氣道重塑。對(duì)哮喘小鼠使用酪氨酸激酶抑制劑埃羅替尼可減少RBM增厚、干擾ASM增殖、抑制膠原蛋白沉積和降低氣道高反應(yīng)性[26]。另一種酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼同樣被證實(shí)可通過(guò)降低ASM增殖而抑制氣道重塑[27]。

3.3 他汀類藥物 非特異性炎癥是導(dǎo)致氣道重塑的重要原因。他汀類藥物是羥甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，分為天然化合物(如洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀)和完全人工合成化合物(如氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅伐他汀、瑞舒伐他汀)，廣泛用于治療高脂血癥、動(dòng)脈粥樣硬化。有學(xué)者認(rèn)為，他汀類藥物能夠抑制氣道慢性炎癥反應(yīng)，有可能具有一定氣道重塑干預(yù)作用。有研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀可通過(guò)調(diào)節(jié)支氣管平滑肌細(xì)胞的自噬過(guò)程，抑制氣道炎癥和氣道重塑[28]。Xu等[29]在動(dòng)物研究中亦證實(shí)，辛伐他汀能夠劑量依賴性地通過(guò)RhoA途徑降低氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性以及抑制氣道重塑。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，在使用ICS/β受體激動(dòng)劑基礎(chǔ)上加用他汀類藥物能夠明顯改善患者肺功能及肺部炎性病變[30]。但也有研究發(fā)現(xiàn)，辛伐他汀和阿托伐他汀未能改善患者肺功能和肺部炎性病變[31]。

總之，氣道重塑的干預(yù)藥物較多，白三烯受體拮抗劑、糖皮質(zhì)激素類、M受體阻斷劑及β2受體激動(dòng)劑是臨床常用的氣道重塑干預(yù)藥物；大環(huán)內(nèi)酯類藥物、IgE抗體、PDE抑制劑亦具有一定氣道重塑干預(yù)作用，這些藥物多處于Ⅲ期臨床研究階段；鈣離子通道阻滯劑、細(xì)胞因子抑制劑、他汀類藥物具有潛在的氣道重塑干預(yù)作用，但大多處于基礎(chǔ)研究階段。氣道重塑是導(dǎo)致COPD、哮喘等慢性氣道炎癥性疾病患者氣流受限進(jìn)展、肺功能下降、急性發(fā)作頻率增加的重要因素，干預(yù)氣道重塑有助于改善患者肺功能并提高其生活質(zhì)量。但目前氣道重塑干預(yù)藥物治療效果個(gè)體差異較大，今后重點(diǎn)應(yīng)研究氣道重塑的個(gè)體化治療。