非小細(xì)胞肺癌患者EGFR基因突變類(lèi)型與EGFRTKIs治療敏感性及療效關(guān)系的研究進(jìn)展

蔣琴，俞婷婷，單莉

(新疆醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，烏魯木齊830000)

近年，肺癌的發(fā)病率逐漸升高，發(fā)病率、病死率位居癌癥第1位，已成為危害人類(lèi)公共健康的頭號(hào)殺手［1]。肺癌可分為非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(SCLC)，80%的肺癌為NSCLC，腺癌是最常見(jiàn)的NSCLC病理類(lèi)型［2]。但NSCLC具有發(fā)病隱匿、惡性程度較高、難以早期發(fā)現(xiàn)、易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移等特點(diǎn)，嚴(yán)重影響患者預(yù)后?；熓峭砥诜伟┗颊叩闹饕委煼椒ǎ壮霈F(xiàn)腫瘤耐藥，影響治療效果。表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)是肺癌最重要的驅(qū)動(dòng)基因之一，EGFR可通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的周期，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)血管生成，促進(jìn)腫瘤的擴(kuò)散及轉(zhuǎn)移，同時(shí)可降低細(xì)胞毒性藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，從而導(dǎo)致腫瘤的不斷生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移。EGFR最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)發(fā)生在18～21外顯子當(dāng)中，而其中18、20外顯子突變發(fā)生較少，19、21外顯子突變占據(jù)所有突變類(lèi)型的90%以上。分子靶向藥物治療EGFR基因突變的晚期NSCLC是目前的研究熱點(diǎn)。且相對(duì)于以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)兩藥聯(lián)合化療的傳統(tǒng)方式，表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR－TKIs)具有高效、低毒、耐受性好、有效性高及用藥方便、患者依從率高等優(yōu)點(diǎn)，是目前臨床常用的晚期NSCLC治療藥物。EGFR－TKIs可通過(guò)進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶催化區(qū)，競(jìng)爭(zhēng)性抑制三磷酸腺苷的結(jié)合，抑制 EGFR信號(hào)通路的傳導(dǎo)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞增殖，進(jìn)一步抑制腫瘤的生長(zhǎng)、血管生成，最終阻斷腫瘤的發(fā)生發(fā)展，延長(zhǎng)患者生存期［3]。IPASS、First－ SINGAL、WJTOG3405、EURTAC、NEJ002、OPTIMAL、LUX － Lung 3、LUX －Lung 6 等經(jīng)典臨床研究［4～11]結(jié)果顯示，EGFR －TKIs治療的EGFR基因陽(yáng)性突變患者的客觀緩解率(ORR)及無(wú)病進(jìn)展生存期(PFS)增加。EGFRTKIs的療效與EGFR基因突變類(lèi)型密切相關(guān)。學(xué)者［12，13]首次提出了在肺癌患者中是否存在 EGFR基因酪氨酸激酶區(qū)域突變是EGFR－TKIs治療敏感性、有效性的關(guān)鍵因素，但即便是接受相同的分子靶向治療方案，不同EGFR突變類(lèi)型的肺癌患者的療效及預(yù)后不同。不同EGFR的基因突變類(lèi)型患者的治療效果存在差異，但其具體機(jī)制目前尚不明確［14～17]?，F(xiàn)將 NSCLC患者EGFR基因突變類(lèi)型與接受EGFR－TKIs治療敏感性及療效的關(guān)系研究進(jìn)展綜述如下。

1 EGFR基因突變NSCLC患者的臨床病理特征

研究者［12，13]針對(duì) NSCLC 患者 EGFR 基因突變的主要臨床病理特征進(jìn)行了調(diào)查研究后發(fā)現(xiàn)，EGFR基因突變更易發(fā)生在在亞洲女性、不吸煙及病理類(lèi)型為腺癌的NSCLC患者中，比例高達(dá)60%，因此具有以上臨床病理特征的NSCLC患者分子靶向治療的效果較好［18]。研究［19，20]顯示，在 EGFR 基因突變的患者中以亞洲女性、右側(cè)原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及以中晚期轉(zhuǎn)移的腫瘤階段為主要特征的突變較為常見(jiàn)，但該研究未分析比較兩者的預(yù)后差異。Riely等［21]研究了美國(guó)肺癌患者的臨床病理特征后發(fā)現(xiàn)，性別、民族、種族、吸煙與否及組織類(lèi)型在19外顯子缺失突變和21外顯子L858R點(diǎn)突變的肺癌患者中的發(fā)病率無(wú)明顯區(qū)別。

目前關(guān)于發(fā)病年齡對(duì)不同基因突變NSCLC患者的影響及聯(lián)系的相關(guān)研究較少。Sasaki等［22]研究發(fā)現(xiàn)，將年齡＞60歲與年齡＜60歲的NSCLC患者分為兩組進(jìn)行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組間的基因突變率間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。周彩存等［23]的研究結(jié)論表明，年齡在EGFR基因突變類(lèi)型表達(dá)與非小細(xì)胞肺癌患者之間無(wú)明確的差異，故年齡對(duì)EGFR突變的關(guān)系可能需要進(jìn)一步研究。

2 NSCLC患者EGFR基因突變類(lèi)型與接受EGFR-TKIs治療敏感性及療效的關(guān)系

目前臨床常用的EGFR－TKIs主要有吉非替尼(Gefitinib，易瑞沙)、厄洛替尼(Erlotinib，特羅凱)，埃克替尼(Icotinib，凱美鈉)，二代TKI(阿法替尼)及針對(duì)耐藥后的三代TKI(AZD9291、CO1686等)，它們可進(jìn)入通過(guò)與ATP競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合受體酪氨酸激酶的催化區(qū)，抑制EGFR信號(hào)通路，特異性抑制腫瘤細(xì)胞的分化，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，延長(zhǎng)患者生存期［18]。目前許多臨床試驗(yàn)可以證實(shí)，EGFR基因突變與EGFR－TKIs治療的療效密切相關(guān)，IPASS［4]研究證實(shí)，分子靶向治療可顯著改善EGFR基因突變患者的PFS，有效提高腫瘤緩解率。ICOGEN［24]研究對(duì)比了一線(xiàn)化療失敗后的EGFR敏感突變患者口服?？颂婺崤c吉非替尼的療效，COX分析發(fā)現(xiàn)影響患者PFS因素主要包括ECOG評(píng)分、吸煙、病理類(lèi)型及疾病分期，其中ECOG評(píng)分及突變類(lèi)型(19外顯子缺失19del/21外顯子L858R點(diǎn)突變)對(duì)患者PFS有顯著影響。在不同EGFR基因突變類(lèi)型中，19del及L858R點(diǎn)突變是EGFRTKIs最常見(jiàn)的治療療效占優(yōu)勢(shì)的突變位點(diǎn)［5，6]。Lee等［17]對(duì)照了170例EGFR突變陽(yáng)性NSCLC患者一線(xiàn)應(yīng)用TKI的療效后發(fā)現(xiàn)，在19外顯子缺失突變患者E746組及 L747組中，E746組患者中位PFS更長(zhǎng)，而在21外顯子L861R/L861Q突變對(duì)比L858R突變患者，L861R/L861Q突變PFS更短，說(shuō)明即使存在EGFR基因突變且接受同種TKI治療，由于存在不同突變亞型，其療效也是存在差異的，詳細(xì)的19外顯子缺失序列評(píng)估可為T(mén)KI治療后生存提供重要的預(yù)后信息。我國(guó)學(xué)者黃誠(chéng)等［25]進(jìn)行了一項(xiàng)薈萃分析，總共納入13項(xiàng)臨床研究，對(duì)比晚期不同EGFR突變類(lèi)型的NSCLC患者一線(xiàn)接受EGFR－TKIs治療的療效，發(fā)現(xiàn)晚期NSCLC中EGFR 19缺失突變的PFS對(duì)比L858R患者療效更好，且無(wú)論是哪一種突變亞型 ，EGFR－TKIs的療效對(duì)比化療均具有顯著優(yōu)勢(shì)。也有其他研究者［21]有相似的結(jié)論，EGFR 19外顯子缺失突變患者比21外顯子L858R點(diǎn)突變患者接受TKI治療的療效更好，有著更長(zhǎng)的PFS。

國(guó)內(nèi)張力教授等［26]做了一項(xiàng)薈萃分析，他對(duì)比了在不同EGFR基因突變亞型患者接受分子靶向治療與化療之間的療效差異，結(jié)果表明 EGFR－TKIs治療的19外顯子缺失突變者的PFS比存在21外顯子點(diǎn)突變患者長(zhǎng)。因此，19外顯子缺失突變的NSCLC患者EGFR－TKIs治療效果優(yōu)于21外顯子L858R點(diǎn)突變的患者。國(guó)外Mitsudomi等［27]學(xué)者比較了不同EGFR基因突變的NSCLC患者對(duì)EGFRTKIs治療的療效及敏感性，得出對(duì)于EGFR缺失突變治療療效最好、敏感性最高的為吉非替尼，同時(shí)EGFR－TKIs藥物對(duì)EGFR基因20外顯子的插入突變敏感性最低。因此我們可以大概推斷出，EGFR突變類(lèi)型對(duì)EGFR－TKIs的敏感性由低到高可排列為插入突變、點(diǎn)突變、缺失突變，缺失突變對(duì)表皮生長(zhǎng)受體酪氨酸激酶抑制劑的敏感性更高，且同一外顯子突變位點(diǎn)不同其療效也存在一定的差異性。不同類(lèi)型的EGFR突變患者應(yīng)用TKIs藥物療效不同的原因目前還不清楚，可能與TKIs藥物在不同EGFR基因突變類(lèi)型患者中藥代動(dòng)力學(xué)差異有關(guān)［28]。由于對(duì)于少見(jiàn)EGFR基因突變患者中接受EGFRTKIs治療療效的研究目前還較為少見(jiàn)，故大多數(shù)研究均集中在EGFR 19外顯子缺失和21外顯子點(diǎn)突變患者中對(duì)EGFR－TKIs治療敏感性及療效的差異，少見(jiàn)突變類(lèi)型的療效尚需進(jìn)一步研究。

目前，關(guān)于EGFR不同突變類(lèi)型預(yù)后比較的報(bào)道不多見(jiàn)，李儉杰等［29]通過(guò)觀察EGFR基因19外顯子、21外顯子點(diǎn)突變不同突變亞型的晚期NSCLC患者應(yīng)用分子靶向治療藥物作為一線(xiàn)治療的療效后，發(fā)現(xiàn)EGFR基因19外顯子缺失患者對(duì)比21外顯子突變患者擁有更長(zhǎng)的PFS及OS，更加能從分子靶向治療中獲益。多數(shù)實(shí)驗(yàn)均證實(shí)了上述結(jié)論，但具體機(jī)制目前尚不清楚。Zhu等［30]研究顯示，與EGFR基因外顯子21點(diǎn)突變的NSCLC患者相比，經(jīng)吉非替尼治療后，具有EGFR基因外顯子19缺失的患者存活時(shí)間更長(zhǎng)，他們分析了不同EGFR類(lèi)型對(duì)EGFR－TKIs治療有效性不同的原因，通過(guò)轉(zhuǎn)染獲得了兩個(gè)穩(wěn)定表達(dá)這些突變的細(xì)胞，并進(jìn)行了細(xì)胞抑制實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)吉非替尼對(duì)EGFR、Akt和Erk的磷酸化有很大的抑制作用，而對(duì)EGFR基因19外顯子缺失的腫瘤細(xì)胞抑制明顯高于21外顯子L858R點(diǎn)突變的腫瘤細(xì)胞。與存在 EGFR基因外顯子21L858R點(diǎn)突變的腫瘤細(xì)胞比較，吉非替尼會(huì)導(dǎo)致存在EGFR基因19外顯子缺失的細(xì)胞G1期阻滯明顯，這可能是其治療效果不同的原因。最新研究［31]發(fā)現(xiàn)，在不同EGFR突變亞型的腫瘤細(xì)胞星形膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)基因－1(astrocyte elevated gene－1，AEG－1)的表達(dá)水平上存在一定的差異，其在EGFR 21外顯子突變組織中表達(dá)水平相對(duì)19Del突變來(lái)說(shuō)較高，而AEG－1低表達(dá)的NSCLC患者比AEG－1高表達(dá)NSCLC患者預(yù)后要好，PFS及OS明顯延長(zhǎng)，但具體作用機(jī)制仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。另一方面，有學(xué)者［32]發(fā)現(xiàn)對(duì)比其他突變亞型來(lái)說(shuō)，EGFR基因21外顯子點(diǎn)突變同時(shí)合并其他少見(jiàn)突變發(fā)生率要更高，L858R與T790M合并突變發(fā)生率最高，這可能是影響21外顯子點(diǎn)突變對(duì)分子靶向治療療效更差、敏感性欠佳的其中一個(gè)原因。

評(píng)價(jià)EGFR－TKIs療效及預(yù)后的重要因素是EGFR基因突變狀態(tài)，它會(huì)直接影響NSCLC患者如何選擇一線(xiàn)治療方案。臨床及大量研究數(shù)據(jù)中顯示，不同EGFR基因突變分型的NSCLC患者即使接受相同的分子靶向治療方案，其療效和預(yù)后也存在著差異。在肺癌中EGFR基因19 Del患者和21外顯子L858R點(diǎn)突變患者中，后者的療效對(duì)比前者略遜一籌，19外顯子缺失突變的患者接受 EGFRTKIs治療的總有效率、PFS、總生存期更具有優(yōu)勢(shì)［33]。但也有報(bào)道［34]顯示 EGFR 不同突變類(lèi)型的肺癌患者總生存期無(wú)明顯差距。上述結(jié)論仍然需要進(jìn)一步研究論證。隨著目前分子靶向治療廣泛應(yīng)用發(fā)現(xiàn)，患者大多都會(huì)出現(xiàn)TKI的耐藥，發(fā)生T790M突變，隨著第三代TKI ADZ9291(奧希替尼)逐漸走入大家的視野，點(diǎn)突變的治療意義和預(yù)后價(jià)值可能會(huì)發(fā)生變化，這仍然需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，已有專(zhuān)家提出建議將EGFR基因突變情況納入未來(lái)分期指南，鑒于TKI治療的快速發(fā)展以及對(duì)肺癌分子生物學(xué)認(rèn)識(shí)的加深，分期系統(tǒng)可能需要不斷的改變、細(xì)化。

綜上所述，EGFR基因突變更易發(fā)生在在亞洲女性、不吸煙及病理類(lèi)型為腺癌的患者中。與存在EGFR基因21外顯子L858R點(diǎn)突變的患者比較，存在EGFR基因19外顯子缺失的NSCLC患者對(duì)EGFR－TKIs治療的敏感性高、治療效果好，無(wú)病進(jìn)展生存期長(zhǎng)。這也告訴我們?cè)诮窈蟮呐R床工作中，在肺癌的規(guī)范化治療中我們不僅應(yīng)明確患者病理類(lèi)型及突變狀態(tài)，更應(yīng)關(guān)注不同突變類(lèi)型在突變特征、生物學(xué)行為、療效及預(yù)后、耐藥發(fā)生率等差異，從而根據(jù)不同類(lèi)型選擇合理、綜合的治療方案。