艾樂(lè)替尼在間變性淋巴瘤激酶陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌治療中的療效及安全性研究進(jìn)展

李秦陽(yáng)，左笑笑，李怡，劉先昊，于常華，胡科，張?jiān)?/p>

(1深圳大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)科學(xué)院，深圳518000;2深圳大學(xué)總醫(yī)院;3鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院)

肺癌是全球發(fā)病率、病死率最高的惡性腫瘤［1]，超過(guò)50%的肺癌患者在初次就診時(shí)已發(fā)生腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，中位生存時(shí)間＜1年，5年生存率大約為4%［2]。存在表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)、間變性淋巴瘤激酶(ALK)基因突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者接受靶向治療效果較好。ALK基因位于2號(hào)染色體短臂上，經(jīng)過(guò)編碼、翻譯及修飾可生成200～220 kD的成熟ALK蛋白。ALK是一種跨膜受體酪氨酸激酶，屬于胰島素受體超家族，1994年首次以NPM1－ALK融合基因的形式在間變大細(xì)胞淋巴瘤細(xì)胞系中被發(fā)現(xiàn)。成年人體組織中ALK的表達(dá)水平較低，主要在小腸、睪丸和神經(jīng)系統(tǒng)中表達(dá)，在正常淋巴組織、肺及其他組織中不表達(dá)，這可能與它的配體、生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子結(jié)構(gòu)有關(guān)。既往研究［3]認(rèn)為，ALK屬于促軸突生長(zhǎng)家族，在神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育中扮演著重要角色。棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類(lèi)蛋白4(EML4)與ALK基因通過(guò)在20號(hào)染色體斷裂處倒位融合形成新的基因EML4－ALK，是最常見(jiàn)的ALK融合基因之一。NSCLC患者中染色體倒位形成的EML4－ALK基因重排與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有關(guān)［4]。我國(guó)NSCLC患者中EML4－ALK融合基因發(fā)生率約為11.6%，更常見(jiàn)于亞裔、女性、不吸煙的腺癌患者［5]。反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RTPCR)及二代測(cè)序(NGS)是目前臨床常用的ALK基因突變檢測(cè)方法［6]。2011年8月美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)克唑替尼作為首個(gè)針對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC患者的靶向治療藥物，可作為晚期ALK陽(yáng)性NSCLC患者的一線治療方案［7]。但克唑替尼作為一線治療仍存在諸多瓶頸，主要表現(xiàn)為：腫瘤通過(guò) ALK依賴(lài)［8～10]和非 ALK 依賴(lài)［11]兩種途徑對(duì)克唑替尼發(fā)生耐藥、治療后患者易出現(xiàn)腫瘤腦轉(zhuǎn)移［12]、不良反應(yīng)發(fā)生率較高。艾樂(lè)替尼是第二代ALK抑制劑，可抑制L1196M、C1156Y、F1174L、R1275Q 等多數(shù)克唑替尼獲得性耐藥突變［13]。基于近年來(lái)大量臨床試驗(yàn)中艾樂(lè)替尼所體現(xiàn)的的良好療效和耐受性，美國(guó)與歐盟分別于2017年11、12月批準(zhǔn)艾樂(lè)替尼用于一線治療ALK陽(yáng)性的NSCLC?，F(xiàn)將艾樂(lè)替尼在ALK突變陽(yáng)性NSCLC中的療效、安全性研究進(jìn)展綜述如下。

1 艾樂(lè)替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC的臨床療效

艾樂(lè)替尼的首個(gè)劑量遞增研究［14]是日本的AF－001JP(Ⅰ期/Ⅱ期)，入組對(duì)象為既往至少接受一種化療方案后疾病進(jìn)展、且未接受過(guò)ALK抑制劑治療的ⅢB/Ⅳ期ALK陽(yáng)性NSCLC患者。由于日本相關(guān)法規(guī)要求輔料十二烷基硫酸鈉(SLS)的日攝入量不超過(guò)300 mg，因此限定艾樂(lè)替尼300 mg，BID為最高計(jì)劃劑量，盡管Ⅰ期臨床試驗(yàn)劑量遞增至300 mg時(shí)尚未出現(xiàn)劑量限制性毒性(DLT)。在納入46例患者的Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段給予艾樂(lè)替尼300 mg，BID口服劑量治療，客觀緩解率(OR)達(dá)到93.5%(95%CI：82.1～98.6)。3年隨訪后46 例患者中仍有25例在接受治療，3年P(guān)FS達(dá)62%(95%CI：45～75)，3 年總生存率(OS)達(dá)78%［15]。

在美國(guó)由6個(gè)研究中心聯(lián)合開(kāi)展的一項(xiàng)(Ⅰ期/Ⅱ期)臨床試驗(yàn)(AF－002JG/NP28761)中，Ⅰ期試驗(yàn)納入47例對(duì)克唑替尼耐藥的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，分別給予艾樂(lè)替尼300(n=7)、460(n=7)、600(n=13)、760(n=7)、900 mg(n=13)，BID 進(jìn)行治療。最終，44例患者用于評(píng)價(jià)艾樂(lè)替尼的療效，OR達(dá)到55%。另外，由于艾樂(lè)替尼600 mg、BID劑量組的臨床療效及耐受性較好，因此推薦在隨后進(jìn)行的Ⅱ期試驗(yàn)中采用該劑量。在美國(guó)和加拿大27個(gè)中心進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NP28761)中，納入87例經(jīng)克唑替尼治療失敗的ALK陽(yáng)性NSCLC患者，給予艾樂(lè)替尼600 mg、BID治療。數(shù)據(jù)分析顯示OR為52.2%(95%CI：39.7 ～ 64.6)，中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為 14.9個(gè)月，中位 PFS為 8個(gè)月［16]。在另一項(xiàng)Ⅱ期研究(NP28673)［17]中，艾樂(lè)替尼 600 mg、BID在 138例克唑替尼耐藥、ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中療效同樣令人滿意，OR為50%，中位PFS 為8.9個(gè)月(95%CI：5.6 ～11.3)。在 2018 年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)年會(huì)上，Ou等［18]報(bào)告了上述兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NP28761和NP28673)長(zhǎng)期隨訪后的OS和安全性的最終匯總結(jié)果，共納入225例患者，中位隨訪時(shí)間為92.3周。截止到統(tǒng)計(jì)結(jié)束，53.3%的患者死亡，39.1%的患者健在且仍在隨訪，7.6%的患者退出了實(shí)驗(yàn)或失訪。統(tǒng)計(jì)顯示中位OS 達(dá)29.1 個(gè)月(95%CI：21.3 ～39.0)，而 NP28673和NP27861的中位OS分別為29.2、27.9個(gè)月。

隨后進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(yàn) ALUR(MO29750)［19]進(jìn)一步證實(shí)了艾樂(lè)替尼對(duì)ALK陽(yáng)性NSCLC患者的良好療效和安全性。基于艾樂(lè)替尼在前期臨床試驗(yàn)中的良好療效，將其作為一線治療的Ⅲ期臨床試驗(yàn)也已順利完成。Hida等［20]在納入207例未經(jīng)ALK抑制劑治療、ALK陽(yáng)性晚期或復(fù)發(fā)的NSCLC患者，隨機(jī)接受艾樂(lè)替尼300 mg、BID或克唑替尼250 mg、BID治療。2017年ASCO年會(huì)上公布的更新數(shù)據(jù)顯示，艾樂(lè)替尼組的中位PFS達(dá)到25.9個(gè)月，較克唑替尼組顯著延長(zhǎng)(10.2個(gè)月，HR=0.38)。另外，艾樂(lè)替尼組的ORR及3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率均優(yōu)于克唑替尼組(92%vs.79%，26%vs.52%)。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ALEX)［21]的結(jié)果再次為艾樂(lè)替尼作為一線藥物治療ALK陽(yáng)性NSCLC提供了依據(jù)，將303例晚期或轉(zhuǎn)移性ALK陽(yáng)性的初治NSCLC患者隨機(jī)分為艾樂(lè)替尼組(600 mg，BID)和克唑替尼組(250 mg，BID)，其中非亞裔的患者占55%，結(jié)果同樣顯示艾樂(lè)替尼療效更佳：疾病進(jìn)展率(41%vs.68%)，中樞神經(jīng)系統(tǒng)進(jìn)展率(12%vs.45%)，反應(yīng)率(82.9%vs.48.7%)和不良事件發(fā)生率(41%vs.50%)。2018年6月，ASCO年會(huì)公布了ALEX研究最新的隨訪數(shù)據(jù)，艾樂(lè)替尼組的中位PFS達(dá)到空前的34.8個(gè)月，遠(yuǎn)遠(yuǎn)長(zhǎng)于克唑替尼組的10.9 個(gè)月(HR=0.43，95%CI：0.32 ～0.58)，且顯著降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)達(dá)57%。阿來(lái)替尼組ORR 高于克唑替尼組(82.9%vs.75.5%)，且具有更深的緩解深度。該研究生存數(shù)據(jù)仍未成熟，中位隨訪27.8個(gè)月的結(jié)果顯示，阿來(lái)替尼組71.3%的患者仍生存。另外，艾樂(lè)替尼在不同人群中的一致性較好，ALEX研究的亞組分析結(jié)果顯示，亞裔與非亞裔患者接受艾樂(lè)替尼和克唑替尼的療效和安全性沒(méi)有顯著差異。

2018年10月22日，周彩存教授在歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)年會(huì)上匯報(bào)了ALESIA研究［22]的初步結(jié)果，這也是第一個(gè)在亞洲人群中對(duì)比艾樂(lè)替尼與克唑替尼治療ALK陽(yáng)性的晚期NSCLC的隨機(jī)Ⅲ期開(kāi)放性研究。入組患者2∶1隨機(jī)分配接受艾樂(lè)替尼600 mg，BID或克唑替尼250 mg、BID治療。主要研究終點(diǎn)為PFS，次要研究終點(diǎn)包括至CNS進(jìn)展時(shí)間、DoR、ORR、OS、安全性和耐受性。研究共入組3個(gè)亞洲國(guó)家(中國(guó)、韓國(guó)和泰國(guó))的187例患者，克唑替尼組和艾樂(lè)替尼組分別入組62例和125例患者，兩組人群的基線特征均衡，中位隨訪時(shí)間分別為15.0個(gè)月和16.2個(gè)月。研究結(jié)果顯示，艾樂(lè)替尼組的PFS明顯更優(yōu)(中位PFS：克唑替尼vs.艾樂(lè)替尼 =11.1 個(gè)月 vs.尚未達(dá)到，HR=0.22(95%CI：0.13～0.38)，P＜0.000 1)。PFS 亞組分析結(jié)果與總體人群一致，其中基線合并CNS轉(zhuǎn)移的患者獲益更顯著(HR=0.11;95%CI：0.05 ～0.28)。克唑替尼組和艾樂(lè)替尼組ORR分別為77.4%和91.2%，中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為9.3個(gè)月和尚未達(dá)到，HR=0.22(95%CI：0.12 ～0.40，P＜0.000 1)。對(duì)于基線合并可測(cè)量或不可測(cè)量CNS病灶的患者，艾樂(lè)替尼組CNS ORR顯著優(yōu)于克唑替尼組(72.7%vs.21.7%)，克唑替尼組與艾樂(lè)替尼組中位緩解持續(xù)時(shí)間分別為3.7個(gè)月和尚未達(dá)到。盡管目前OS數(shù)據(jù)尚未成熟，從現(xiàn)有的初步結(jié)果來(lái)看，克唑替尼組和艾樂(lè)替尼組患者到達(dá)死亡終點(diǎn)事件率分別為21%和6.4%，兩組的中位OS均尚未達(dá)到，艾樂(lè)替尼較克唑替尼能顯著降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)(P＜0.002 7)。

2 艾樂(lè)替尼治療ALK陽(yáng)性NSCLC腦轉(zhuǎn)移瘤的臨床療效

約8%的NSCLC患者在初診時(shí)即存在腦轉(zhuǎn)移，即使初診時(shí)無(wú)腦轉(zhuǎn)移，隨著疾病進(jìn)展也有25% ～30%的患者會(huì)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，且預(yù)后較差，中位OS僅3個(gè)月［23]。由于克唑替尼對(duì)血腦屏障的透過(guò)率低，導(dǎo)致其中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移灶的療效較差。與之相比，艾樂(lè)替尼的血腦屏障滲透率較高，對(duì)CNS轉(zhuǎn)移灶的療效優(yōu)于克唑替尼。對(duì)兩項(xiàng)單臂Ⅱ期臨床試驗(yàn)(NP28761和NP28673)結(jié)果的匯總分析顯示，艾樂(lè)替尼在CNS轉(zhuǎn)移的患者中有較好的療效［24]。

ALEX研究［21]結(jié)果顯示，艾樂(lè)替尼組患者累積CNS進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較克唑替尼組降低84%(9.4%vs.41.4%)。對(duì)于基線無(wú)CNS轉(zhuǎn)移患者，艾樂(lè)替尼顯著顯著降低CNS轉(zhuǎn)移發(fā)生率(12個(gè)月累積發(fā)生率：4.6%vs.31.5%)。同時(shí)，在基線有 CNS 轉(zhuǎn)移和基線無(wú)CNS轉(zhuǎn)移的患者中，艾樂(lè)替尼均較克唑替尼顯著延長(zhǎng)PFS，降低進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)，再一次證實(shí)了艾樂(lè)替尼對(duì)CNS轉(zhuǎn)移的療效。針對(duì)亞洲人群的ALESIA試驗(yàn)［22]數(shù)據(jù)提示，對(duì)于基線合并可測(cè)量CNS病灶的患者，克唑替尼組和艾樂(lè)替尼組的CNS ORR分別為28.6%和94.1%，12個(gè)月的CNS進(jìn)展累積發(fā)生率分別為35.5%和7.3%，說(shuō)明艾樂(lè)替尼可顯著延緩CNS進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

3 ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受艾樂(lè)替尼治療后的不良反應(yīng)

接受艾樂(lè)替尼治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者耐受性良好，安全性更優(yōu)。AF－001JP試驗(yàn)［21]納入的58名接受艾樂(lè)替尼治療的患者中，56人發(fā)生了治療相關(guān)的不良事件，發(fā)生率為96.6%。其中，16例(27.6%)發(fā)生了3級(jí)以上的不良事件，無(wú)4～5級(jí)不良事件。不良事件按發(fā)生率從高到低排列依次為：膽紅素升高(36.2%)、味覺(jué)障礙(34.5%)、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(32.8%)、血肌酐升高(32.8%)和便秘(31.0%)。

NP29761研究更新的數(shù)據(jù)顯示，艾樂(lè)替尼最常見(jiàn)的1～2級(jí)不良事件為：便秘(36%)、疲勞感(33%)、肌痛(24%)和周?chē)[(23%)，3～4級(jí)不良事件為：磷酸肌酸激酶升高(8%)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高(6%和5%)。另外，2例患者因出現(xiàn)肝毒性而退出了試驗(yàn)，28%的患者因?yàn)榘l(fā)生不良反應(yīng)而對(duì)艾樂(lè)替尼劑量進(jìn)行了調(diào)整或中斷。1名患者死于治療相關(guān)的出血，但該患者同時(shí)也在進(jìn)行抗凝治療。NP28673試驗(yàn)報(bào)道，艾樂(lè)替尼最常見(jiàn)的不良事件為便秘(38%)、疲勞感(31%)和周?chē)[(30%)，分別有28%和9%的患者發(fā)生了劑量中斷和停止。

ALUR研究［19]發(fā)現(xiàn)，艾樂(lè)替尼組和化療組不良事件發(fā)生率分別為77.1%和85.3%，其中3－5級(jí)不良事件發(fā)生率分別為27.1%、41.2%且化療組有1例致死性不良事件。艾樂(lè)替尼組和化療組由于不良事件導(dǎo)致治療中斷或給藥劑量減少的發(fā)生率分別為10%和20.6%。

J－ALEX［20]是首個(gè)頭對(duì)頭比較艾樂(lè)替尼與克唑替尼療效與安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，同樣證實(shí)了艾樂(lè)替尼的安全性?xún)?yōu)于克唑替尼。艾樂(lè)替尼最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是便秘(36%)，其3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生率低于克唑替尼(26%vs.52%)。與克唑替尼相比，艾樂(lè)替尼組中有更少的患者因不良事件而調(diào)整劑量或停藥。兩個(gè)治療組均未出現(xiàn)致死性不良事件。

在ALEX實(shí)驗(yàn)［21]中，艾樂(lè)替尼組惡心、嘔吐、腹瀉等胃腸道不良反應(yīng)和視力受損等不良反應(yīng)發(fā)生率均低于克唑替尼組，因不良事件調(diào)整劑量的比例也較低，但貧血、肌痛、膽紅素升高、骨痛等不良反應(yīng)的發(fā)生率高于克唑替尼組。對(duì)亞裔、非亞裔患者的不良反應(yīng)發(fā)生率及因不良事件中斷治療的發(fā)生率進(jìn)行了亞組分析，二者之間無(wú)顯著差異。ALESIA研究［22]比較了克唑替尼組和艾樂(lè)替尼組SAE(嚴(yán)重不良事件)發(fā)生率，分別為25.8%和15.2%，3－5級(jí)不良事件發(fā)生率為48.8%和28.8%?？诉蛱婺峤M和艾樂(lè)替尼組因不良事件導(dǎo)致治療中止和劑量減量的患者比例分別為：9.7%vs.7.2%，22.6%vs.24%。

2018年9月8日，用于治療ALK陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌的第二代ALK抑制劑艾樂(lè)替尼正式在中國(guó)上市。艾樂(lè)替尼在療效、安全性及對(duì)腦轉(zhuǎn)移的療效等方面均優(yōu)于克唑替尼，且在亞裔人群中的數(shù)據(jù)和非亞裔基本一致，使艾樂(lè)替尼成為晚期ALK陽(yáng)性非小細(xì)胞肺癌患者一線優(yōu)選的治療用藥。但克唑替尼進(jìn)展后再給予二代ALK抑制劑的序貫療法的中位 PFS 僅為 17.4 ～18.2 個(gè)月［25，26]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于艾樂(lè)替尼一線治療的34.8個(gè)月。

綜上所述，艾樂(lè)替尼是第二代ALK抑制劑，與第一代克唑替尼比較，治療后不易發(fā)生獲得性耐藥突變。ALK陽(yáng)性NSCLC患者接受艾樂(lè)替尼治療后效果較好，中位緩解持續(xù)時(shí)間、客觀緩解率、無(wú)進(jìn)展生存期均較長(zhǎng)。艾樂(lè)替尼對(duì)可降低ALK陽(yáng)性NSCLC患者腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，接受艾樂(lè)替尼治療的ALK陽(yáng)性NSCLC患者耐受性良好，不良反應(yīng)發(fā)生率低。在艾樂(lè)替尼取代克唑替尼一線治療地位的同時(shí)，我們?nèi)悦媾R著一系列問(wèn)題，如：二代ALK抑制劑耐藥患者中，ALK依賴(lài)的耐藥突變發(fā)生率更高，如何根據(jù)耐藥突變類(lèi)型選擇后續(xù)治療?ALK抑制劑能否通過(guò)聯(lián)合靶向或免疫治療，克服替代性致癌驅(qū)動(dòng)基因激活導(dǎo)致的非ALK通路依賴(lài)性耐藥?另外，現(xiàn)有的臨床研究對(duì)特定人群的數(shù)據(jù)仍不夠充分，如ALEX研究中，僅有20例患者(6.6%)的ECOG PS評(píng)分為2分，僅有17例(5.6%)的患者是主動(dòng)吸煙者。因此，艾樂(lè)替尼對(duì)該部分人群的療效及安全性尚無(wú)法確定。我們期待后續(xù)進(jìn)一步有針對(duì)性的大規(guī)模臨床研究，為我們提供更多的、特別是亞裔及中國(guó)人群的療效和安全性數(shù)據(jù)，從而為ALK陽(yáng)性NSCLC患者提供更有效、更安全的ALK抑制劑治療，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量。