幽門螺旋桿菌感染與動脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

張 喆,馬 鵬

延安大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科(延安 716000)

動脈粥樣硬化(Atherosclerosis，AS)是心血管疾病及腦卒中發(fā)病的重要病理基礎(chǔ)。AS主要是對動脈壁的慢性炎性損傷，它可以導(dǎo)致在終末器官和組織中的缺血事件的發(fā)生，例如心肌梗死，缺血性腦卒中和間歇性跛行等。雖然關(guān)于AS的病理機(jī)制人們已有很多了解，但是最初的致病因素仍不完全清楚。目前已經(jīng)確立的血管危險(xiǎn)因素，例如高血壓、糖尿病、血脂異常、吸煙和家族史等，只占到AS危險(xiǎn)因素的50%[1]。因此，一些其他的因素，例如慢性感染，被認(rèn)為可能是AS的潛在危險(xiǎn)因素。幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori，HP)是螺旋形的革蘭陰性菌，它的發(fā)現(xiàn)在現(xiàn)代胃腸學(xué)具有里程碑意義，人體一旦感染HP，可持續(xù)數(shù)年、數(shù)十年乃至終生。研究證實(shí)HP感染不僅與消化系統(tǒng)疾病如慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等相關(guān)，還與心腦血管疾病、結(jié)締組織疾病、呼吸系統(tǒng)疾病及血液系統(tǒng)疾病等胃腸道以外疾病的發(fā)生密切相關(guān)。近年來，HP感染與AS之間的關(guān)系一直是病理學(xué)、病因?qū)W和臨床研究的熱點(diǎn)問題，但HP感染是否為AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素仍有爭議。研究HP感染與AS的關(guān)系及其發(fā)病機(jī)制至關(guān)重要，或許可以為臨床上預(yù)防和治療動脈粥樣硬化性疾病提供新的思路及有效措施?，F(xiàn)就關(guān)于HP感染與AS關(guān)系的研究進(jìn)展綜述如下。

1 幽門螺旋桿菌導(dǎo)致動脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制研究

1.1 幽門螺旋桿菌感染影響炎癥及免疫反應(yīng)，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展 炎癥是對病原體和刺激物產(chǎn)生的一種復(fù)雜的生物學(xué)反應(yīng)，可以促使AS的發(fā)生與發(fā)展。HP可以感染并悄然潛伏于胃黏膜中，引起急慢性炎癥反應(yīng)，這可能是許多誘發(fā)AS的生物活性因子的持續(xù)來源[2]。HP感染可以使中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等聚集，并上調(diào)C-反應(yīng)蛋白(C-reactive protein，CRP)、白介素-6(Interleukins，IL-6)、IL-8、IL-1β、腫瘤壞死因子-α和干擾素-γ等[3-4]的水平。這些炎癥誘導(dǎo)的趨化因子和細(xì)胞因子可進(jìn)入血液循環(huán)引起全身性炎癥反應(yīng)，并可誘導(dǎo)動脈局部炎性反應(yīng)，使細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度大幅度升高，導(dǎo)致心肌收縮、血管釋放活性物質(zhì)，進(jìn)而促使AS發(fā)生并加速其進(jìn)展[5]。炎癥反應(yīng)的發(fā)展又可導(dǎo)致血小板活化因子黏附于血管內(nèi)膜并釋放血栓素A2等物質(zhì)，進(jìn)一步引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞損傷和增生的出現(xiàn)，同時(shí)伴隨單核細(xì)胞聚集、平滑肌細(xì)胞增生和游離，從而導(dǎo)致成纖維細(xì)胞增生、溶栓機(jī)制抑制、血栓收縮等，最終加劇血管的狹窄程度[6]。在HP感染狀態(tài)下，過量分泌的脂多糖結(jié)合蛋白與抗HP熱休克蛋白B(Heat shock protein B，HSPB)可與人HSP60發(fā)生交叉反應(yīng)，增加外周血管的損害[7]。對于Cag-A陽性的HP感染，可導(dǎo)致循環(huán)細(xì)胞因子和趨化因子處于很高的水平，且可合成空泡毒素A，導(dǎo)致嚴(yán)重的細(xì)胞損害和炎癥反應(yīng)[8]，其抗體也可與人血管內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合引起免疫損傷。同時(shí)免疫反應(yīng)可能會增加冠狀動脈粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定性，這種效應(yīng)是由于Cag-A陽性HP與冠狀動脈粥樣硬化斑塊之間的抗原模擬所致。HP感染還可能通過升高血清中的一種血管特異性炎癥酶—脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lipoprotein related phospholipase A2，Lp-PLA2)水平而促進(jìn)AS的發(fā)生和發(fā)展[9]。Lp-PLA2通過刺激黏附因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)血管局部炎癥并參與粥樣斑塊的形成、發(fā)展。

1.2 幽門螺旋桿菌感染影響血脂代謝，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展 血脂代謝紊亂是AS的重要危險(xiǎn)因素，HP感染可能通過影響血脂代謝促進(jìn)AS的形成。研究表明HP感染可修飾血脂譜，換言之，HP感染可降低高密度脂蛋白(High-density lipoprotein，HDL)水平，并升高總膽固醇(Total Cholesterol，TC)、低密度脂蛋白(Low-density lipoprotein，LDL)和甘油三酯(Triglyceride，TG)水平。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)HP感染患者血脂指標(biāo)較HP陰性者有明顯異常[10-12]。然而上述效應(yīng)的機(jī)制尚不明確,有待進(jìn)一步研究。

1.3 幽門螺旋桿菌感染影響血糖代謝，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展 糖尿病是AS的另一個(gè)重要危險(xiǎn)因素，HP感染通過影響血糖的代謝促使AS的發(fā)生、發(fā)展。研究證實(shí)，HP感染可提高患者空腹血糖水平，并降低胰島素敏感性[13]。岳春艷等[14]對HP感染與胰島素抵抗(Insulin resistance，IR)的關(guān)系研究進(jìn)行Meta分析時(shí)發(fā)現(xiàn)，HP感染和IR水平升高具有明顯相關(guān)性。HP感染，尤其是Cag-A 陽性感染，與糖化血紅蛋白(評價(jià)長期血清血糖控制情況的可靠指標(biāo))的升高密切相關(guān)[15]，其可能的機(jī)制為：HP感染可增加胃泌素釋放，從而抑制小腸中葡萄糖的吸收，并增加葡萄糖刺激的胰島素釋放。然而，周海川等[16]的研究并未得出相同結(jié)果。

1.4 幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致動脈硬化、高血壓，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展 動脈硬化是高血壓的重要原因，而動脈硬化和高血壓又同時(shí)增加AS的風(fēng)險(xiǎn)。脈壓增大是動脈僵硬度增加的表現(xiàn)，AS越嚴(yán)重，動脈僵硬度越大，脈壓增加也越明顯，而脈壓又反過來加重動脈硬化，形成惡性循環(huán)。動脈硬化可表現(xiàn)為有較高的脈搏波傳播速度(Pulse wave propagation velocity，PWV)，而HP感染可以增加PWV。臨床數(shù)據(jù)顯示，原發(fā)性高血壓(Essential hypertension，EH)患者的HP感染率高于正常人群[17]，且EH發(fā)病可能與HP感染有關(guān)[5,18-19]。EH是導(dǎo)致 AS 的常見原因之一，EH 患者血管內(nèi)湍流增多、剪切力增高，導(dǎo)致血管壁的機(jī)械牽張力、側(cè)壓力和切應(yīng)力發(fā)生變化，造成血管內(nèi)皮損傷。而從感染部位釋放的血管活性物質(zhì)激活的細(xì)胞因子級聯(lián)反應(yīng)和Cag-A陽性的HP對血管平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞肽類的交叉抗體反應(yīng)，可進(jìn)一步加重血管內(nèi)皮損傷，血管內(nèi)皮損傷又可反過來加重高血壓，二者相互作用，進(jìn)而促使AS的發(fā)生、發(fā)展[20]。

1.5 幽門螺旋桿菌感染導(dǎo)致營養(yǎng)不良，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展 HP感染可以使胃黏膜壁細(xì)胞減少，影響胃酸分泌，而HP感染后的食欲不振及消化不良往往導(dǎo)致營養(yǎng)不良，即使在肥胖人群中也是如此[21]。營養(yǎng)不良可抑制免疫功能，增加條件性感染的風(fēng)險(xiǎn)以及延緩機(jī)體的恢復(fù)[22]。貧血的患者通常會有更加嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)[23]，且研究證實(shí)其可增加心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，而較高的血紅蛋白水平則與減輕心血管疾病的負(fù)擔(dān)相關(guān)。一項(xiàng)最近的Meta分析證實(shí)HP感染可導(dǎo)致并惡化缺鐵性貧血，而根除HP可升高血紅蛋白和鐵蛋白水平[24]，貧血也可在HP清除后得到緩解[25]。然而，研究尚未證實(shí)HP感染與A型胃炎患者的惡性貧血之間存在密切關(guān)系[26]，其原因可能是HP不能定居于這些患者嚴(yán)重萎縮的胃黏膜中。HP感染還可降低鐵、葉酸、維生素B6(Vitamin，Vit B6)、Vit B12、Vit A和Vit C等物質(zhì)的吸收[27]。其中葉酸、Vit B6、Vit B12等物質(zhì)的吸收效果欠佳，可致四氫葉酸吸收不良，進(jìn)而引起高同型半胱氨酸血癥，最終導(dǎo)致患者發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)不斷升高。血同型半胱氨酸增高還可促使脂蛋白與纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)的結(jié)合，進(jìn)一步促進(jìn)AS和EH的發(fā)生、發(fā)展。

2 幽門螺旋桿菌感染與動脈粥樣硬化的相關(guān)性研究

2.1 組織病理學(xué)和血清學(xué)研究 眾所周知，HP感染是消化性潰瘍(Peptic ulcer，PU)主要病因之一。人們很早就發(fā)現(xiàn)患有PU的人群發(fā)生AS的風(fēng)險(xiǎn)也大大增加。一項(xiàng)最新的軍事人員的尸檢研究中顯示：在美國，心血管疾病發(fā)病率與十二指腸潰瘍及HP感染的發(fā)生率呈同步下降[28]。研究表明PU組發(fā)生缺血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)也更高[29]。隨著PU與AS共存的證據(jù)不斷積累，HP感染是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的假設(shè)也被提出[28]。一些組織病理學(xué)和血清學(xué)研究為HP感染與AS之間的相關(guān)性提供了有力的證據(jù)。Ameriso等[30]利用免疫組化和PCR技術(shù)發(fā)現(xiàn)了頸動脈壁中的HP，并且約有52.6%的AS斑塊可檢測到HP，一半的HP陽性的斑塊顯示出其形態(tài)學(xué)和免疫組化的感染證據(jù)。在對由冠脈搭橋術(shù)中獲得的粥樣斑塊進(jìn)行檢測的過程中，Kowalski等[31]發(fā)現(xiàn)HP DNA在冠狀動脈疾病患者中檢出率約為47.8%，而在19例尸檢對照組中無一例。Azarkar等[32]進(jìn)行的血清學(xué)研究表明，HP感染可成為AS的新危險(xiǎn)因素，或可加重其他危險(xiǎn)因素的影響。

2.2 流行病學(xué)和觀察性研究 流行病學(xué)和觀察性研究為HP感染與AS之間的相關(guān)性提供了更多的證據(jù)。研究表明大多數(shù)動脈粥樣硬化性疾病患者存在HP感染史[33]。且研究證實(shí)HP感染與潛在的混雜因素?zé)o關(guān)，與中國成年人高血壓患病率呈正相關(guān)[34]。Xu等[33]證實(shí)HP感染與血管性癡呆患者的頸動脈粥樣硬化有關(guān)，這種關(guān)系是AS主要危險(xiǎn)因素中的獨(dú)立因素。北曼哈頓研究報(bào)道：一項(xiàng)包括HP的感染負(fù)荷指標(biāo)與多民族人口的頸動脈內(nèi)膜中層厚度(Carotid intima-media thickness，CIMT)相關(guān)[35]。HP感染與卒中患者CIMT的增加也有相關(guān)性。在一項(xiàng)大規(guī)模的隊(duì)列研究中，Lai等[36]發(fā)現(xiàn)HP感染是急性冠脈綜合征的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而且，一項(xiàng)包含5829例心肌梗死患者和超過16000例對照組的Meta分析證實(shí)HP感染和心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)具有明顯相關(guān)性[37]。另外一項(xiàng)包括22207例冠心病事件的前瞻性群組研究的Meta分析也表明HP感染增加了冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)[38]。劉舒等[39]研究證實(shí)HP感染增加了腦梗死患者的腦血管阻力，腦灌注能力下降，可能通過影響AS的形成進(jìn)一步促進(jìn)腦梗死復(fù)發(fā)。

2.3 干預(yù)性研究 Kowalski等[40]報(bào)道，未行HP根除治療的患者較接受根除治療者而言，經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)后靶動脈管腔的縮小更加明顯。Pellicano等[41]發(fā)現(xiàn)，根除HP后CRP及FIB水平有明顯的下降，同時(shí)伴有HDL水平升高，且這種效應(yīng)可持續(xù)至少5年。楊光等[10]研究也發(fā)現(xiàn)，EH患者根除HP后CRP水平明顯下降。張文海等[42]研究認(rèn)為，根除HP對預(yù)防老年高血壓患者新發(fā)心腦血管事件具有重要作用。在冠心病治療的同時(shí)對有HP感染的患者給予抗HP治療可在一定程度上降低冠心病的死亡率[43]。Coronado等[44]發(fā)現(xiàn)，根除HP可緩解IR及血脂異常，從而降低AS的風(fēng)險(xiǎn)。一些小型的臨床試驗(yàn)也證實(shí)利用抗生素根除HP可減輕或預(yù)防AS，但目前證據(jù)仍不夠充分，尚不能得出一個(gè)可靠的結(jié)論。

3 小 結(jié)

綜上所述，目前人們對于HP感染與AS之間的關(guān)系尚未有統(tǒng)一的論點(diǎn)和看法。國內(nèi)外研究多傾向于認(rèn)同HP感染是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，研究證實(shí)HP感染可通過影響炎癥反應(yīng)、自身免疫反應(yīng)、血脂代謝、血糖代謝以及導(dǎo)致動脈硬化、高血壓、營養(yǎng)不良等促使AS的發(fā)生和發(fā)展，但尚缺乏證明二者相關(guān)性的大樣本研究結(jié)果。一些持不同觀點(diǎn)的學(xué)者認(rèn)為，HP感染與AS共有的危險(xiǎn)因素，例如吸煙、高鹽攝入和不利的社會經(jīng)濟(jì)地位等可同時(shí)導(dǎo)致HP感染和AS，因此認(rèn)為HP感染是AS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素的證據(jù)尚不充分。為了進(jìn)一步研究HP感染與AS之間關(guān)系的本質(zhì)，我們有必要進(jìn)行大量縱向隨訪研究，從而為臨床早期監(jiān)測、預(yù)防和治療動脈粥樣硬化性疾病提供有效措施。