早期胃癌術(shù)前分期的研究進(jìn)展

白飛迪 朱正倫 燕敏

胃癌是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，全世界很多國(guó)家的胃癌發(fā)病率均很高。第二次世界大戰(zhàn)之后，全球的胃癌發(fā)病率逐漸下降。據(jù)估計(jì)，世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤排名中胃癌居第4位［1］。中國(guó)每年的新發(fā)胃癌病例較其他國(guó)家更多，2015年中國(guó)男性惡性腫瘤中，胃癌居第2位；女性惡性腫瘤中，胃癌居第4位；全人群惡性腫瘤中，胃癌居第3位，且其發(fā)病率和病死率均超過(guò)世界平均水平［2］。近20年來(lái)，中國(guó)在早期胃癌的診斷方面開(kāi)展了大量研究，但早期胃癌的診斷率仍很低，僅為10%左右，與日本的70%、韓國(guó)的50%相差甚遠(yuǎn)［3］。早期胃癌患者接受根治性治療后的5年生存率＞90%。長(zhǎng)期以來(lái)，亞洲大多數(shù)國(guó)家外科醫(yī)師以D2根治術(shù)作為胃癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)，取得非常好的療效。隨著對(duì)早期胃癌生物學(xué)行為研究的深入和內(nèi)鏡治療等新興技術(shù)的發(fā)展，越來(lái)越多的臨床醫(yī)師提倡縮小手術(shù)范圍（如內(nèi)鏡下腫瘤切除、胃局部切除、節(jié)段性胃切除、保留幽門(mén)的胃切除）。然而，對(duì)于早期胃癌應(yīng)采用何種外科治療，目前仍存在爭(zhēng)議。《中國(guó)癌癥預(yù)防與控制規(guī)劃綱要（2004—2010）》明確指出，癌癥的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷和早期治療可降低患者的病死率和提高其生存率。因此，對(duì)于早期胃癌的術(shù)前精確分期是早期胃癌治療方式選擇的重要依據(jù)，以下圍繞早期胃癌術(shù)前分期的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 早期胃癌的概念和分類

根據(jù)日本胃癌協(xié)會(huì)的定義，早期胃癌是指癌組織局限于胃黏膜層和黏膜下層，不論其面積大小或有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。早期胃癌的內(nèi)鏡下分型依據(jù)2002年巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)和2005年巴黎分型標(biāo)準(zhǔn)更新［4］。淺表性胃癌（0型）分為隆起型病變（0-Ⅰ型）、平坦型病變 （0-Ⅱ型）和凹陷型病變（0-Ⅲ型）。0-Ⅰ型又分為有蒂型（0-Ⅰp）和無(wú)蒂型（0-Ⅰs）。0-Ⅱ型根據(jù)病灶輕微隆起、平坦、輕微凹陷分為 0-Ⅱa、0-Ⅱb 和 0-Ⅱc型 3 個(gè)亞型。0-Ⅰ型與0-Ⅱa型的界限為隆起高度（活組織檢查鉗閉合厚度）達(dá)到2.5 mm，0-Ⅲ型與0-Ⅱc型的界限為凹陷深度（活組織檢查鉗張開(kāi)時(shí)單個(gè)鉗厚度）達(dá)到1.2 mm。同時(shí)具有輕微隆起和輕微凹陷的病灶根據(jù)隆起與凹陷的比例分為0-Ⅱc＋Ⅱa和0-Ⅱa＋Ⅱc型。同時(shí)具有凹陷和輕微凹陷的病灶根據(jù)凹陷與輕微凹陷的比例分為0-Ⅲ＋Ⅱc和0-Ⅱc＋Ⅲ型。

早期胃癌根據(jù)其浸潤(rùn)的層次又可細(xì)分為黏膜內(nèi)癌（M）和黏膜下癌（SM）。黏膜內(nèi)癌可分為M1［上皮內(nèi)癌和（或）黏膜內(nèi)癌僅浸潤(rùn)固有膜表層］、M2（癌組織浸潤(rùn)固有膜中層）和M3（癌組織浸潤(rùn)固有膜深層或黏膜肌層）；黏膜下癌可分為SM1（癌組織浸潤(rùn)黏膜下層上1/3）、SM2（癌組織浸潤(rùn)黏膜下層中1/3）和SM3（癌組織浸潤(rùn)黏膜下層下1/3）。對(duì)于黏膜切除標(biāo)本，SM1是指癌組織浸潤(rùn)黏膜下層的深度＜500μm。

2 早期胃癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移規(guī)律

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響胃癌預(yù)后的重要因素，也是選擇手術(shù)方式的主要依據(jù)。胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移一般由低站向高站進(jìn)行，少數(shù)可出現(xiàn)“跳躍式”淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的情況。早期胃癌很少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，但淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移卻不少見(jiàn)。黏膜癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移機(jī)制可能是由于黏膜肌層被破壞，癌細(xì)胞進(jìn)入淋巴網(wǎng)，癌組織黏膜下層浸潤(rùn)的程度與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，這成為對(duì)c T1N0M0期患者實(shí)施D1淋巴結(jié)清掃術(shù)的理論依據(jù)［5］。黏膜內(nèi)癌和黏膜下癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為0.3%和20%［6］。有研究［7］發(fā)現(xiàn)，2.3%的黏膜癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，但僅限于第1站，故對(duì)于存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的黏膜癌，進(jìn)行第1站淋巴結(jié)的清掃是十分必要的；而黏膜下癌的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為19.8%，顯著高于黏膜癌，約3.7%的患者可轉(zhuǎn)移至第2站淋巴結(jié)。上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院胃癌專業(yè)組的研究［8］也支持這一觀點(diǎn)。

3 早期胃癌術(shù)前分期評(píng)估

術(shù)前準(zhǔn)確地評(píng)估腫瘤分期有助于合理地選擇治療方式。因此，術(shù)前準(zhǔn)確判斷腫瘤浸潤(rùn)范圍、深度和淋巴結(jié)侵犯是選擇合理的治療方式、判斷預(yù)后和決定治療成敗的關(guān)鍵。關(guān)于腫瘤浸潤(rùn)范圍的判斷主要借助于化學(xué)和電子染色內(nèi)鏡，對(duì)腫瘤浸潤(rùn)深度的判斷主要依靠超聲內(nèi)鏡（EUS），但均缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)；準(zhǔn)確的評(píng)估仍依靠術(shù)后標(biāo)本的病理診斷。EUS判斷腫瘤浸潤(rùn)深度的準(zhǔn)確率僅為80%～90%，尤其是潰瘍型胃癌易被誤判［9］。

3.1 EUS EUS被認(rèn)為是進(jìn)行胃腸道腫瘤局部分期的最精確方法，常用以區(qū)分黏膜層與黏膜下層病灶，能發(fā)現(xiàn)最大徑5 mm以上的淋巴結(jié)。淋巴結(jié)的回聲類型、邊界和大小可作為主要的判斷標(biāo)準(zhǔn)，轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)多為圓形、類圓形低回聲結(jié)構(gòu)，其回聲與腫瘤組織相似或更低，邊界清晰，內(nèi)部回聲均勻，最大徑＞1 cm［10］。關(guān)于血管與淋巴結(jié)的鑒別，可通過(guò)移動(dòng)鏡身從不同角度觀察，也可通過(guò)彩色多普勒功能加以判別。由于EUS探測(cè)深度淺，傳感器的可視度有限，用于評(píng)估遠(yuǎn)處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確度并不令人滿意［11］。一項(xiàng)關(guān)于EUS胃癌分期的meta分析指出，EUS胃癌分期的準(zhǔn)確率為75%［12］。國(guó)際抗癌聯(lián)盟（UICC）和美國(guó)腫瘤聯(lián)合會(huì)（AJCC）頒布的第8版胃癌TNM分期系統(tǒng)中推薦EUS作為胃癌臨床診斷T分期的檢查方式［13］。

3.2 CT CT是胃癌術(shù)前分期的常規(guī)推薦方式。Seevaratnam等［14］進(jìn)行的一項(xiàng) meta分析匯集了40項(xiàng)臨床研究，共納入3 758例胃癌患者，結(jié)果顯示，CT檢查對(duì)于胃癌臨床T分期的診斷準(zhǔn)確率為75%～85%，N分期的診斷準(zhǔn)確率為66%，M分期的診斷準(zhǔn)確率為82%。在CT檢查過(guò)程中應(yīng)采用低張、氣/水充盈等手段以保證胃腔的充分?jǐn)U張充盈［13］，多期增強(qiáng)掃描［13］，結(jié)合多平面重組圖像進(jìn)行診斷，可將對(duì)胃癌臨床T分期的診斷準(zhǔn)確率提高10%～20%［15］。患者如有CT增強(qiáng)掃描禁忌證，則不建議行腹部掃描，不利于進(jìn)行胃癌原發(fā)灶分期和胃周淋巴結(jié)的檢出。CT增強(qiáng)掃描對(duì)進(jìn)展期胃癌的診斷靈敏度為65%～90%，遠(yuǎn)高于早期胃癌的50%，因而不推薦將CT檢查作為胃癌的首選診斷方法，僅用于評(píng)估腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和輔助EUS評(píng)估局部淋巴結(jié)侵犯［16-17］。此外，胸部CT檢查可較X線攝片更好地顯示胃癌的肺部轉(zhuǎn)移病灶［13］。需要判斷胃食管交界部癌的范圍和縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況時(shí)應(yīng)行胸部增強(qiáng)CT掃描。

3.3 MRI 增強(qiáng)肝臟MRI檢查對(duì)了解胃癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況與增強(qiáng)CT掃描的準(zhǔn)確度基本一致，但對(duì)胃癌N分期的診斷準(zhǔn)確率和判斷淋巴結(jié)侵犯的靈敏度均低于增強(qiáng)CT掃描［18］，故不推薦用MRI檢查對(duì)早期胃癌淋巴結(jié)侵犯進(jìn)行評(píng)估。MRI顯像的軟組織分辨率優(yōu)于CT，有利于檢出肝轉(zhuǎn)移灶，對(duì)臨床懷疑早期胃癌伴肝轉(zhuǎn)移，推薦使用肝細(xì)胞特異性造影劑以提高胃癌肝轉(zhuǎn)移診斷的靈敏度［19］。

3.4 正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（PET-CT）PET-CT檢查對(duì)胃癌各站轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出靈敏度均較低，特別是對(duì)N1站轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的檢出率顯著低于CT檢查。因檢查費(fèi)用較高，故不推薦用PET-CT檢查對(duì)早期胃癌淋巴結(jié)侵犯進(jìn)行評(píng)估［20］。

3.5 腹腔鏡探查 診斷性腹腔鏡探查腹水或腹腔灌洗液細(xì)胞學(xué)檢查是目前診斷腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)。雖然其診斷敏感性較低，但有助于發(fā)現(xiàn)肉眼無(wú)法識(shí)別的微轉(zhuǎn)移。有研究［21］結(jié)果表明，腹腔內(nèi)游離的癌細(xì)胞是形成腹膜轉(zhuǎn)移的先決條件，是胃癌預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素；腹腔游離癌細(xì)胞陽(yáng)性可作為晚期胃癌的獨(dú)立診斷指標(biāo)，診斷性腹腔鏡檢查應(yīng)同時(shí)進(jìn)行腹腔游離癌細(xì)胞檢查。目前腹腔鏡檢查主要適用于進(jìn)展期胃癌的治療前診斷，以及新輔助化學(xué)治療、轉(zhuǎn)化化學(xué)治療后的療效評(píng)價(jià)［22］。

3.6 早期胃癌的內(nèi)鏡手術(shù) 早期胃癌的內(nèi)鏡下手術(shù)包括內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（EMR）和內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（ESD）［23］。1984年，日本學(xué)者 Tada等［24］首次報(bào)道EMR用于早期胃癌局部病灶全層黏膜組織整塊切除后行病理學(xué)檢查，判斷腫瘤的浸潤(rùn)深度。1994年Takekoshi等［25］發(fā)明尖端帶有陶瓷絕緣頭的新型電刀（IT刀），使更大胃腸道黏膜病灶的一次性完整切除成為可能。1999年日本專家Gotoda等［26］首先報(bào)道了使用IT刀進(jìn)行早期胃癌的完整切除，2003年將其正式命名為ESD。

EMR是指在內(nèi)鏡下行胃黏膜局部切除，深度可達(dá)到黏膜下組織。ESD則是在EMR的基礎(chǔ)上一次性完整切除包括黏膜全層、黏膜肌層和大部分黏膜下層。EMR與ESD手術(shù)適應(yīng)證的最大區(qū)別在于兩種方法能夠切除的病變大小和深度不同。EMR對(duì)整塊切除的病變有大小限制且僅能切除黏膜層病灶；而ESD對(duì)整塊切除的病變無(wú)大小限制，可切除SM1層病灶。與EMR相比，ESD治療早期胃癌的整塊切除率和完整切除率更高，局部復(fù)發(fā)率更低，但穿孔等并發(fā)癥發(fā)生率更高［27］。

日本胃癌治療指南（2014年版）［28］采用EMR或ESD治療早期胃癌的絕對(duì)適應(yīng)證為侵犯深度定義為T(mén)1a期、病灶最大徑≤2 cm且無(wú)潰瘍性病灶的分化型腺癌。相對(duì)適應(yīng)證（針對(duì)c T1a期胃癌，只能行ESD而非EMR）：① 無(wú)潰瘍性病灶，病灶最大徑＞2 cm的分化型黏膜內(nèi)癌；② 合并潰瘍，病灶最大徑≤3 cm的分化型黏膜內(nèi)癌；③ 無(wú)潰瘍性病灶，病灶最大徑≤2 cm的未分化型黏膜內(nèi)癌。對(duì)于EMR、ESD治療后局部黏膜病灶復(fù)發(fā)，可考慮再行1次ESD治療。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南［29］：因美國(guó)早期胃癌檢出率低，目前EMR和ESD在美國(guó)尚未廣泛用于臨床。無(wú)論在何部位，病灶最大徑≤2 cm的病變，ESD完整切除率顯著高于EMR。當(dāng)早期胃癌病灶為原位癌，組織學(xué)類型為高分化（最大徑≤2 cm）、中分化（最大徑＜1.5 cm），局限于黏膜層（T1a期）無(wú)潰瘍，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，無(wú)淋巴血管浸潤(rùn)時(shí)，可采用EMR治療。EMR或ESD治療低分化、有淋巴血管浸潤(rùn)、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或浸潤(rùn)深層黏膜下層的胃癌，視作不完全切除，應(yīng)考慮行胃切除術(shù)聯(lián)合淋巴結(jié)清掃。

內(nèi)鏡下EMR是胃腸微創(chuàng)手術(shù)的巨大進(jìn)步，EMR治療早期胃癌的大部分經(jīng)驗(yàn)來(lái)自胃癌發(fā)病率較高并能進(jìn)行有效篩查的國(guó)家，比如日本和韓國(guó)。而ESD可完整切除腫瘤，對(duì)早期胃癌的治療更具優(yōu)勢(shì)［30］。一項(xiàng)針對(duì)3年總體生存時(shí)間和無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間的回顧性研究［31］結(jié)果表明，ESD組的3年無(wú)復(fù)發(fā)率（98%）顯著高于EMR組（93%）。ESD組直徑＜5 mm的病灶完整切除率與EMR組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［32］。目前已有多項(xiàng)研究［33-34］證明，在嚴(yán)格選擇適應(yīng)證的情況下，行開(kāi)腹手術(shù)與內(nèi)鏡手術(shù)的患者5年存活率（均＞90%）的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此，EMR仍將是在胃癌診斷和治療方面具有良好前景的一項(xiàng)技術(shù)。由于缺乏長(zhǎng)期的隨訪和生存數(shù)據(jù)，同時(shí)鑒于早期胃癌術(shù)前T分期的準(zhǔn)確性并不令人滿意，因此不建議在臨床試驗(yàn)以外常規(guī)應(yīng)用內(nèi)鏡技術(shù)，其應(yīng)用也應(yīng)僅限于在具有豐富經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。

有日本學(xué)者［35］報(bào)道，當(dāng)早期胃癌的術(shù)前診斷和分期困難時(shí)，診斷性的ESD切除也可以是一個(gè)獲得早期胃癌病理學(xué)診斷的好方法，但前提是早期胃癌病灶必須符合ESD絕對(duì)適應(yīng)證。在ESD切除早期胃癌的同時(shí)也可明確胃癌的術(shù)前分期。

早期胃癌是可治愈的疾病，在考慮其安全、低侵襲和維系良好生活質(zhì)量而開(kāi)展的微創(chuàng)化診療方式的同時(shí)，必須首先保證根治性切除腫瘤。目前早期胃癌的手術(shù)范圍日趨縮小，對(duì)外科醫(yī)師相關(guān)知識(shí)和技術(shù)水平的要求卻更高了。術(shù)前應(yīng)充分評(píng)估早期胃癌的浸潤(rùn)深度、范圍、類型，以及有無(wú)多發(fā)病灶，在此基礎(chǔ)上根據(jù)每例患者自身的情況制定個(gè)體化的手術(shù)方案。對(duì)于早期胃癌，在缺乏準(zhǔn)確、細(xì)致的分期技術(shù)時(shí)，標(biāo)準(zhǔn)根治性切除仍是合理的選擇，因?yàn)轲つは掳┡紶枙?huì)發(fā)生第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，使早期胃癌的診斷產(chǎn)生誤差，腫瘤侵犯的深度可能是T2或者更深。對(duì)于有第2站淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和病理分型為低分化腺癌、黏液細(xì)胞癌或印戒細(xì)胞癌的較大腫瘤者，可選用胃癌根治聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)。