兒科止咳祛痰中成藥金振口服液的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展＊

于雙雙

（海南省婦幼保健院 海口 571100）

金振口服液組方源于黑龍江中醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院的臨床使用多年的協(xié)定處方“羚羊清肺散”，該方除去朱砂后，現(xiàn)由山羊角替代羚羊角，人工牛黃替代牛黃，由山羊角、大黃、黃芩、平貝母、人工牛黃、石膏、青礞石、甘草8味中藥組成，由江蘇康緣藥業(yè)采用現(xiàn)代制藥技術(shù)制成的中成藥，已列為國(guó)家中藥保護(hù)品種。具有宣肺清熱祛痰的功效，且有一定的平喘作用，臨床上主要用于治療或輔助治療小兒各種呼吸道疾病，癥狀為咳嗽、咳吐不爽、咳吐黃痰、發(fā)熱、舌質(zhì)紅、苔黃膩。其療效可靠、不良反應(yīng)少、服用方便、依從性高，是我國(guó)兒童醫(yī)療保險(xiǎn)品種，被譽(yù)為治療小兒肺熱咳嗽的妙藥。本文通過查閱近幾年來金振口服液相關(guān)的文獻(xiàn)，對(duì)其化學(xué)成分、藥理作用、臨床應(yīng)用以及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。

1 化學(xué)成分

金振口服液收載于《中華人民共和國(guó)藥典》2015年版一部，檢查項(xiàng)目除口服液的常規(guī)檢查外，還建立了大黃、黃芩、人工牛黃、甘草4 味藥材的薄層色譜法（Thin Layer Chromatography，TLC）鑒別，以及采用高效液相色譜法（High Performance Liquid Chromatography,HPLC）對(duì)指標(biāo)性成分黃芩苷進(jìn)行了含量測(cè)定。劉曉秋[1]等在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了金振口服液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，改進(jìn)了藥典標(biāo)準(zhǔn)中金振口服液項(xiàng)下大黃、黃芩、人工牛黃和甘草的TLC 鑒別方法，并采用HPLC 法同時(shí)測(cè)定了處方中黃芩苷和甘草酸含量。此外，曹云飛[2]等采用HPLC 法測(cè)定了金振口服液中大黃素和大黃酚含量；楊智慧[3]等采用HPLC 法，通過波長(zhǎng)切換法同時(shí)測(cè)定了金振口服液中黃芩苷、蘆薈大黃素、大黃酸、甘草酸、大黃素和大黃酚6 種成分含量；胡軍華[4]等還建立了金振口服液HPLC 指紋圖譜，但指紋圖譜中的17個(gè)共有峰只反映了大黃、牛黃、甘草、黃芩四味藥材的成分變化情況，金振口服液的全面質(zhì)量控制，還需進(jìn)一步的完善。

2 藥理作用

2.1 解熱、抗炎、鎮(zhèn)咳

孫蘭等[5]采用酵母致大鼠發(fā)熱、大腸桿菌內(nèi)毒素（LPS）致家兔發(fā)熱體溫升高，對(duì)角叉菜膠致大鼠足跖腫脹炎癥，氨水致小鼠咳嗽模型觀察山羊角代替羚羊角制備的金振口服液在解熱抗炎、止咳方面的作用的藥效，結(jié)果兩種工藝方法生產(chǎn)的金振口服液在止咳方面作用相近，在解熱抗炎方面作用相當(dāng)，研究結(jié)果表明以山羊角制備的金振口服液可以替代以羚羊角制備的金振口服液。急性肺損傷(acute lung injury，ALI)的發(fā)生是由炎性介質(zhì)與免疫細(xì)胞共同作用的結(jié)果，臨床表現(xiàn)為進(jìn)行性低氧血癥和呼吸窘迫。李素君[6]等探討了金振口服液對(duì)脂多糖（LPS）致急性肺損傷（ALI）大鼠的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)大鼠的急性肺損傷得到了一定的改善，其機(jī)制可能與肺血管通透性得到改善，肺內(nèi)中性粒細(xì)胞聚集減輕，腫瘤壞死因子（TNF-α），白細(xì)胞介素1β（IL-1β），白細(xì)胞介素（IL-6）炎癥因子的含量降低，炎癥反應(yīng)得到下調(diào)，且氧化應(yīng)激能力得到提高有關(guān)。宗紹波[7]等在此基礎(chǔ)上以ALI 模型小鼠為載體，進(jìn)一步探討ALI 病癥下對(duì)其過度炎癥反應(yīng)的作用靶點(diǎn)及其分子水平調(diào)控機(jī)制，結(jié)果金振口服液能夠使LPS 誘導(dǎo)的ALI 肺組織間質(zhì)性水腫有效改善及致炎細(xì)胞因子TNF-α、IL-1β 的含量降低，其作用機(jī)制可能是肺組織中p65，IκBα，ERK1/2，p38 多個(gè)靶蛋白磷酸化得到了有效抑制，使核轉(zhuǎn)錄因子-κB(NF-κB)，絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的信號(hào)傳導(dǎo)有效阻斷，從而降低了炎癥因子的基因轉(zhuǎn)錄，減少了炎癥因子的表達(dá)釋放有關(guān)。

2.2 抗病毒作用

金振口服液對(duì)多種病毒均具有抗病毒活性。金振口服液體外抑制冠狀病毒半數(shù)有效濃度（IC50）為2.0 μg·mL-1，治療指數(shù)（TI）35[8]；體外對(duì)甲型H1N1 流感病毒有一定抑制作用，IC50為75 μg·mL-1[9]，并對(duì)流感病毒PR3 株型、皰疹病毒、柯薩奇病毒、肺炎雙球菌、金黃色葡萄球菌、大腸桿菌等多種病源體有較好的抑制作用[8]。體內(nèi)則能明顯延長(zhǎng)感染流感病毒小鼠的生存時(shí)間和存活率，顯著降低肺濕質(zhì)量及肺內(nèi)病毒滴度（TCID50）(P ＜0.05、0.01)，減輕肺組織病變程度[9]。呼吸道合胞病毒（RSV）是引發(fā)小兒支氣管炎的重要病因，體外藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)金振口服液可顯著抑制RSV 和肺炎支原體[10]，對(duì)肺炎支原體的最小抑菌濃度為1.93 mg·mL-1[10]。卞文青[11]等，采用RSV 聯(lián)合枸櫞酸引咳法誘導(dǎo)幼年豚鼠支氣管炎性咳嗽，進(jìn)一步探討了金振口服液對(duì)RSV 感染性咳嗽的止咳作用及其分子作用機(jī)制，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明金振口服液能夠抑制RSV 感染引起的病毒性咳嗽次數(shù)增多，下調(diào)肺泡灌洗液中白細(xì)胞總數(shù)及TNF-α、白細(xì)胞介素（IL-4）、白細(xì)胞介素（IL-13）的含量，改善肺組織的炎性浸潤(rùn)，降低支氣管神經(jīng)生長(zhǎng)因子（NGF）、P 物質(zhì)（SP）和神經(jīng)肽受體1（NK-）1 及肺組織NGF 和SP 的蛋白表達(dá)，其機(jī)制可能與氣道炎性反應(yīng)減少，氣道中的神經(jīng)源性介質(zhì)降低，咳嗽敏感性得到調(diào)節(jié)有關(guān)。蘇真真[12]等采用分子對(duì)接構(gòu)建金振口服液化學(xué)成分與呼吸道感染相關(guān)的靶蛋白之間“藥-靶網(wǎng)絡(luò)”，預(yù)測(cè)結(jié)果表明金振口服液中的651種成分具有良好的類藥性，120 個(gè)化合物可與23 個(gè)呼吸道感染密切相關(guān)的靶蛋白存在較強(qiáng)的作用（score ≥7），進(jìn)一步闡明了金振口服液治療呼吸道感染的11 個(gè)重要活性成分及18個(gè)潛在的作用靶點(diǎn)，表明金振口服液治療上呼吸道感染的作用機(jī)制可能是作用于血凝素（HA）、核蛋白（NP）、多聚酶蛋白（PB2）、人類鼻病毒結(jié)構(gòu)蛋白NP1，抑制呼吸道病毒（流感病毒、鼻病毒）感染中的吸附、復(fù)制、脫殼等環(huán)節(jié)，從而抑制病毒在體內(nèi)的復(fù)制，另一方面干擾炎癥相關(guān)信號(hào)通路及調(diào)節(jié)炎癥介質(zhì)分泌等來發(fā)揮對(duì)呼吸道感染的治療作用的。

3 臨床應(yīng)用

3.1 治療小兒支氣管炎和急性支氣管炎

小兒支氣管炎是由病毒、細(xì)菌感染支氣管發(fā)生炎癥所致，是小兒常見的一種急性上呼吸道感染疾病[13]。劉光磊[14]觀察金振口服液輔助治療小兒支氣管炎80例臨床療效。結(jié)果在肺啰音消退時(shí)間和退熱時(shí)間上，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.05），金振口服液輔助治療能有效地改善患兒咳嗽、咳痰等癥狀，并減少肺部感染導(dǎo)致的并發(fā)癥；舒毅芳[15]等臨床上同樣采用金振口服液輔助治療小兒支氣管炎結(jié)果顯示觀察組治療后患兒超敏C 反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素-4（IL-4）、白細(xì)胞介素-8（IL-8）等血清炎性因子水平顯著低于對(duì)照組（P ＜0.05），且2 組患兒的1 秒內(nèi)用力呼氣量（FEV1）、用力肺活量占預(yù)計(jì)值百分比（FVC%）及第1秒用力呼氣容積占預(yù)計(jì)值百分比（FE1%）、三指標(biāo)均得到顯著的改善；且觀察組的肺功能改善幅度顯著高于對(duì)照組（P ＜0.05），表明金振口服液輔助治療能有效改善小兒支氣管炎的臨床癥狀，改善肺功能；鄭建珅[16]采用金振口服液輔助孟魯司特鈉片治療小兒支氣管炎，臨床總有效率96.23%，顯著高于對(duì)照組的81.13%（P ＜0.05），治療后，兩組退熱、哮鳴音、喘息以及咳嗽消失時(shí)間存在顯著差異（P ＜0.05）；兩組血清學(xué)指標(biāo)可溶性髓系細(xì)胞觸發(fā)受體-1（sTREM-1）、TNF-α 白細(xì)胞介素-10（IL-10）、γ-干擾素（IFN-γ）水平，血?dú)庵笜?biāo)氧分壓（p O2）二氧化碳分壓（p CO2）治療前后比較有顯著性差異（P ＜0.05）；且治療組這些觀察指標(biāo)的改善程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。表明金振口服液可輔助白三烯受體拮抗劑改善臨床癥狀，降低機(jī)體炎癥反應(yīng)，改善血?dú)庵笜?biāo)水平，且療效明確，值得臨床推廣。

急性支氣管炎是由病毒或細(xì)菌等感染引起的支氣管黏膜性炎癥。張曉紅[17]臨床上在抗感染、平喘、霧化吸入治療的基礎(chǔ)上，加服金振口服液治療小兒急性支氣管炎，結(jié)果治療組總有效率98%，對(duì)照組總有效率82%，兩組比較有顯著性差異（P ＜0.05），表明金振口服液是治療小兒急性支氣管炎的有效藥物；孫海軍[18]等研究金振口服液對(duì)小兒急性支氣管炎痰熱內(nèi)蘊(yùn)證43 例的臨床療效，2 組患者分別口服金振口服液和復(fù)方福爾可定口服液，兩組均以1 周為1 個(gè)療程，治療2 個(gè)療程，結(jié)果兩組臨床有效率均為100.00%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），但金振口服液組治療后咳嗽、咯痰、哮鳴音、惡寒，以及總的中醫(yī)癥候積分與復(fù)方福爾可定口服液比較有顯著性差異（P ＜0.01）。表明金振口服液能治療痰熱內(nèi)蘊(yùn)癥型急性支氣管炎導(dǎo)致的咳嗽、咳痰，、且在改善體征方面明顯較復(fù)方福爾可定口服液更優(yōu)。

3.2 治療小兒支氣管肺炎和支原體肺炎

支氣管肺炎是嬰幼兒下呼吸道感染最常見的疾病，感染病原體以病毒感染為主。葛太嶺[19]等在基于相同的肺炎常規(guī)處理的同時(shí)，治療組加服金振口服液輔助治療，結(jié)果治療組有效率為75.4%，對(duì)照組45.9%，治療組有效率顯著高于對(duì)照組，且治療組在退熱時(shí)間，肺部啰音消退時(shí)間上較對(duì)照組有顯著性差異(P ＜0.05)。李建業(yè)[20]等采用抗感染等常規(guī)手段治療嬰幼兒支氣管肺炎時(shí)，輔助金振口服液治療10 天，結(jié)果治療組總有效率82.6%，對(duì)照組71.1%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.01)，表明金振口服液治療嬰幼兒支氣管肺炎療效確切，可縮短病程，減少患兒的痛苦。

肺炎支原體（Mycoplasma pneumoniae MP）是兒童時(shí)期肺炎感染的重要病原之一。金振口服液輔佐阿奇霉素治療支原體肺炎臨床研究組有效率高達(dá)95.45%，顯著高于單獨(dú)使用阿奇霉素的對(duì)照組77.5%，且咳嗽、發(fā)熱癥狀消退時(shí)間顯著縮短（P ＜0.05）[21]。彭俊娟使用金振口服液聯(lián)合阿奇霉素治療小兒支原體肺炎的療效與上述數(shù)據(jù)基本一致[22]。李艷君[23]臨床上觀察金振口服液聯(lián)合克拉霉素治療支原體肺炎療效，對(duì)照組加氨溴特羅口服液，治療組加服金振口服液，結(jié)果治療組總有效率91.52%，痊愈率66.10%，明顯高于對(duì)照組的76.66%和43.33%，治療組在細(xì)濕啰音、咳嗽和發(fā)熱消失天數(shù)上較對(duì)照組有顯著性差異（P ＜0.01），且治療組在哮鳴音消失時(shí)間上較對(duì)照組有顯著性差異（P ＜0.05）。彭文娟[24]等臨床上采用相同的治療手段，觀察金振口服液輔助克拉霉素治療支原體肺炎的療效，臨床有效率與上述數(shù)據(jù)一致。梁芳[25]等觀察金振口服液聯(lián)合克拉霉素治療支原體肺炎的59 例臨床療效，對(duì)照組僅口服克拉霉素，結(jié)果治療組X 線胸片轉(zhuǎn)陰率66.10%，顯著高于對(duì)照組43.11%（P ＜0.05），且治療組肺炎支原體轉(zhuǎn)陰率較對(duì)照組高，降低白細(xì)胞計(jì)數(shù)方面也有很明顯的效果。進(jìn)一步說明金振口服液可有效輔助大環(huán)內(nèi)脂類抗生素治療小兒肺炎支原體肺炎，可以協(xié)同抗感染，擴(kuò)大抗感染范圍，體征消失時(shí)間段，并且不良反應(yīng)輕微，安全性好，值得臨床推廣使用。

3.3 治療手足口病

手足口病是一種由腸道病毒引起的傳染病，其中以EV71及柯薩奇病毒A 組16型（cox A 16）最為常見，引起患兒手、足、口腔等部位的皰疹，臨床癥狀較重者，可引起肺水腫，心肌炎等并發(fā)癥[26]。徐航[27]等采用金振口服液治療兒童手足口病普通型96例，并與利巴韋林噴霧劑治療90例進(jìn)行對(duì)照觀察，結(jié)果退熱療效金振治療組有效率97.1%，高于對(duì)照組有效率90.6%，退疹療效金振治療組96.4%，顯著高于對(duì)照組85.0%，咳嗽療效金振治療組96.4%，顯著高于對(duì)照組85.0%，表明二組在退熱、退疹、咳嗽療效上有顯著差異，而且退熱、退疹、痊愈時(shí)間均有差異（P ＜0.01）。徐航[28]等進(jìn)一步觀察了金振口服液輔助喜炎平注射液治療手足口病的療效，臨床療效數(shù)據(jù)與單獨(dú)使用金振口服液一致，譚麗琴[29]采用金振口服液輔助利巴韋林治療手足口病，研究組在整體治愈率、退熱、退疹、咳嗽療效以及退熱、退疹、治愈時(shí)間上均較單獨(dú)使用利巴韋林療效顯著，尤其退熱療效顯著（P ＜0.05），說明采用利巴韋林或一般治療手足口病時(shí)，輔助金振口服液，其退熱及退疹時(shí)間，退熱、退疹、止咳效果有確切的療效，說明金振口服液有治療和輔助治療手足口病的作用。

3.4 治療皰疹性咽峽炎

皰疹性咽峽炎是由柯薩奇A 組病毒引起的呼吸道傳染病。譚麗琴[30]等采用金振口服液聯(lián)合利巴韋林氣霧劑治療小兒皰疹性咽峽炎，體溫恢復(fù)時(shí)間、進(jìn)食時(shí)間、皰疹潰瘍愈合及總病程時(shí)間較單獨(dú)使用利巴韋林明顯縮短，療效明顯優(yōu)于單獨(dú)使用利巴韋林氣霧劑。

3.5 治療嬰幼兒喘息

嬰幼兒喘息是由于病毒性呼吸道感染或暴露于吸煙環(huán)境，目前主要采用抗炎、解痙、平喘等治療手段，陳昕鳴[31]觀察中西醫(yī)結(jié)合治療嬰幼兒喘息臨床療效，對(duì)照組采用西藥常規(guī)治療，治療組在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用金振口服液口服，療程5-7 d。結(jié)果治療組總有效率90.0%，較對(duì)照組總有效率80.0%有顯著差異（P＜0.05），且二組在平均住院時(shí)間、氣喘消失時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間以及肺部哮鳴音消失時(shí)間上有顯著差異（P ＜0.05）。表明金振口服液輔助西藥治療嬰幼兒喘息療效顯著且能縮短病程，是目前治療嬰幼兒喘息經(jīng)濟(jì)且有效的方法，值得臨床推廣應(yīng)用。

時(shí)毓民[32]等臨床上與急支糖漿進(jìn)行對(duì)照治療小兒肺熱咳嗽，發(fā)現(xiàn)在祛痰止咳方面療效更好，且有一定的平喘作用，但由于收集的病例數(shù)較少，肺部體征消失等癥狀改善方面未見顯著差異，但治療組顯愈率81.2%，明顯高于對(duì)照組56.2%，證實(shí)金振口服液是治療小兒肺熱咳嗽的良藥。陸權(quán)[33]等臨床上采用前瞻性、四中心、239 例隨機(jī)雙盲與口服急支糖漿平行對(duì)照，實(shí)驗(yàn)療程均為5 d，試驗(yàn)組總有效率96.67%，明顯高于對(duì)照組64.71%，證實(shí)了金振口服液可用于治療小兒急性上呼吸道感染、氣管支氣管炎和肺炎等引起的咳嗽、多痰、喘息、發(fā)熱及鼻塞等癥、且未見不良反應(yīng)、依從性高，是一種適用于兒童的祛痰止咳中成藥。

3.6 治療小兒功能性便秘

金振口服液通導(dǎo)腸積，采用枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒聯(lián)合金振口服液治療小兒功能性便秘療效明確[34]。

3.7 不良反應(yīng)

金振口服液小鼠急毒實(shí)驗(yàn)灌胃總生藥量達(dá)96 g·（kg·d），未見小鼠中毒死亡，大鼠長(zhǎng)期給藥也無明顯毒副作用[33]。臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)較少，偶見用藥后便溏，停藥后即可恢復(fù)，少數(shù)有腹脹、惡心等癥狀。金振口服液由苦寒或寒涼的中藥（清熱解熱藥）組成，在臨床需辯證論治，用于治療熱性咳嗽，忌用于風(fēng)寒咳嗽或體虛久咳者[35]。

4 結(jié)語

金振口服液具有解熱、抗炎、鎮(zhèn)咳、抗病毒等藥理作用，臨床上主要用于治療或輔助治療小兒急性支氣管炎、肺炎、上、下呼吸道感染等以痰熱咳嗽為主癥者和手足口病等。目前諸多學(xué)者主要研究集中在藥理作用及其分子作用機(jī)制以及臨床療效上，物質(zhì)基礎(chǔ)研究?jī)H限處方中植物藥材的指標(biāo)成分含量測(cè)定及其指紋圖譜研究，其藥效物質(zhì)基礎(chǔ)尚不清楚，這是以后研究的方向。本文對(duì)金振口服液研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期為其進(jìn)一步的開發(fā)和應(yīng)用提供參考依據(jù)。