慢性硬膜下血腫治療現(xiàn)狀及發(fā)病機(jī)制的思考、分析

范小璇

慢性硬膜下血腫（chronic subdural hematoma，CSDH）是神經(jīng)外科常見疾病之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)，CSDH每年新增發(fā)病率為（1.7～20.6）/10萬人，以老年人群高發(fā)，其中70～79歲老年人CSDH發(fā)病率約為76.5/10萬人，80歲及以上老年人CSDH發(fā)病率為127.1/10萬人；近幾十年來CSDH復(fù)發(fā)率介于0.36%～33.3%且未出現(xiàn)下降趨勢(shì)［1］。研究表明，老年CSDH患者遠(yuǎn)期預(yù)后較差并表現(xiàn)出明顯的年齡相關(guān)性，75歲以上CSDH患者預(yù)后明顯劣于75歲及以下CSDH患者［2］。因此，老年CSDH不再被認(rèn)為是良性疾病，應(yīng)引起臨床重視。本文結(jié)合CSDH的治療現(xiàn)狀及發(fā)病機(jī)制，分析了創(chuàng)傷與血腫來源的關(guān)系、局部炎癥和血管新生在CSDH發(fā)展中的作用等，以期為提高臨床CSDH診療水平提供參考。

1 CSDH的治療現(xiàn)狀

鉆孔引流術(shù)是目前臨床治療CSDH的最為有效的方法［3-4］，已被臨床廣泛應(yīng)用，但老年患者對(duì)手術(shù)的恐懼及術(shù)后復(fù)發(fā)問題一直困擾著臨床［5-6］。研究表明，CSDH患者鉆孔引流術(shù)后復(fù)發(fā)率為3%～20%［7-8］，因此該術(shù)式已很少被用于CSDH復(fù)發(fā)的治療［9］。有研究者認(rèn)為，腦血管介入栓塞治療CSDH的效果肯定，但仍需進(jìn)一步觀察［10］。

1962年，AMBROSETTO［11］首次采用腎上腺皮質(zhì)激素治療CSDH，這是臨床醫(yī)生采用藥物治療CSDH的首次嘗試；之后地塞米松作為第一種治療CSDH的藥物應(yīng)用于臨床并取得了可喜的成果。針對(duì)英國(guó)CSDH治療方法的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，約25%的患者接受了保守治療，其中約55%采用類固醇治療［12］，但該問卷調(diào)查納入的主要是回顧性研究。一項(xiàng)關(guān)于地塞米松治療CSDH的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，采用地塞米松治療的CSDH患者并未明顯獲益，但卻引起了明顯的并發(fā)癥［13］，因此地塞米松治療CSDH受到質(zhì)疑。有研究者嘗試采用甲潑尼龍（商品名：甲強(qiáng)龍）替代地塞米松注入血腫腔內(nèi)治療CSDH，結(jié)果顯示藥物起效時(shí)間更短，但引起的不良反應(yīng)更大［14］，而由于該方法并沒有指南依據(jù)且應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)較大，因此臨床應(yīng)用與推廣價(jià)值有限。

血腫出血性破裂及凝血系統(tǒng)功能障礙是CSDH的病理生理學(xué)特征，而氨甲環(huán)酸（TAX）具有抗纖維蛋白溶解及抗炎作用，因此其可用于治療CSDH。KAGEYAMA等［15］對(duì)21例CSDH患者給予TXA（750 mg/d）口服，結(jié)果顯示，18例患者未經(jīng)手術(shù)治療而治愈；TANWEER等［16］研究發(fā)現(xiàn)，口服TXA可進(jìn)一步減少CSDH患者術(shù)后血腫腔內(nèi)殘余血液，有效降低CSDH復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，但由于TXA可引起血栓形成且缺乏大樣本量研究，因此TXA治療CSDH的臨床推廣并不順利。

研究表明，阿托伐他汀可促進(jìn)血管新生并減輕CSDH患者炎癥［17-18］。WANG等［19］研究證實(shí)，阿托伐他?。?0 mg/d）口服可縮小CSDH體積并使多數(shù)CSDH患者免于手術(shù)，也有阿托伐他汀可有效改善CSDH患者預(yù)后的報(bào)道［20］，但筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀僅在具有基礎(chǔ)血管病變的CSDH患者中療效明顯，而對(duì)于無基礎(chǔ)血管病變的CSDH患者并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，因此阿托伐他汀治療CSDH的療效仍有待大規(guī)模隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。此外，有少量關(guān)于血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血小板活化因子拮抗劑依替唑侖治療CSDH有效的報(bào)道［21-22］，但仍需進(jìn)一步觀察、證實(shí)。

2 創(chuàng)傷與血腫來源的關(guān)系

既往研究認(rèn)為，機(jī)械性損傷是引起CSDH的起始原因：早在19世紀(jì)，TROTTER等就提出了CSDH起源于“對(duì)頭部不顯著的創(chuàng)傷”理論，而HOLMES通過分析1914—1925年芝加哥3家醫(yī)院診斷的CSDH患者發(fā)現(xiàn)，創(chuàng)傷是導(dǎo)致兩例術(shù)中確診患者CSDH的原因，這為“對(duì)頭部不顯著的創(chuàng)傷”理論提供了有力證據(jù)，之后“對(duì)頭部不顯著的創(chuàng)傷”理論將血腫的起源及擴(kuò)大歸因于輕型或重復(fù)的亞臨床創(chuàng)傷，并影響了CSDH發(fā)病原因相關(guān)研究一百余年［1］。在“對(duì)頭部不顯著的創(chuàng)傷”理論指導(dǎo)下，研究者認(rèn)為CSDH在老年人中發(fā)病率較高的根本原因可能是該人群跌倒風(fēng)險(xiǎn)較高，而CSDH在男性中發(fā)病率較高的原因可能是男性較女性更容易出現(xiàn)創(chuàng)傷［23］。近年大量研究證實(shí)，多數(shù)CSDH患者并沒有明確創(chuàng)傷史［24］。筆者在臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，多數(shù)CSDH患者創(chuàng)傷史并不明確，但為了迎合醫(yī)生的追問而常以“記不清了”“可能吧”等不確定詞語進(jìn)行回答，而實(shí)際上此類患者可能并無創(chuàng)傷史。

無論是否存在創(chuàng)傷史，“橋靜脈破裂是CSDH血腫的來源”的說法是比較肯定的：正常硬腦膜-蛛網(wǎng)膜界面中不存在血管，而橋靜脈是穿過蛛網(wǎng)膜-硬腦膜界面并從大腦皮質(zhì)至硬腦膜竇的唯一存在血液的結(jié)構(gòu)［25-26］，這樣的解剖結(jié)構(gòu)具有在硬腦膜內(nèi)撕裂的傾向性，并在急性硬膜下血腫形成及擴(kuò)大中具有重要作用［27-28］。因此，造成橋靜脈出血的原因應(yīng)是引起CSDH的起始原因。

創(chuàng)傷引起橋靜脈破裂很好理解，而機(jī)械性損傷還可誘導(dǎo)硬腦膜-蛛網(wǎng)膜界面硬腦膜邊界層內(nèi)硬腦膜邊緣細(xì)胞（dura border cell，DBC）增殖并形成新的膜性結(jié)構(gòu)，但尚無確切證據(jù)表明DBC的增殖總是繼發(fā)于創(chuàng)傷性出血，這也符合多數(shù)CSDH患者并無明確創(chuàng)傷史這一現(xiàn)實(shí)［26］。沒有創(chuàng)傷是否能形成CSDH一直是長(zhǎng)期以來的爭(zhēng)議熱點(diǎn)，如果沒有創(chuàng)傷橋靜脈如何破裂出血？研究認(rèn)為，硬腦膜和蛛網(wǎng)膜通過DBC層形成弱連接并在相反方向上牢固地錨定，因此DBC層實(shí)質(zhì)上是硬腦膜與蛛網(wǎng)膜之間非常薄弱而又結(jié)構(gòu)復(fù)雜的分界面，即使沒有創(chuàng)傷，腦萎縮也會(huì)導(dǎo)致DBC層中卵裂形成并導(dǎo)致小血腫通過促進(jìn)靜脈中液體滲出而不斷使血腫擴(kuò)大［26-27］。此外，DBC層遭破壞后，無論其是否含有血液均會(huì)引發(fā)明顯炎性反應(yīng)，繼而導(dǎo)致白細(xì)胞浸潤(rùn)、新生血管形成、微出血、局部凝血功能障礙及CSDH［28-29］。因此，上述理論能較為合理地解釋老年人在沒有創(chuàng)傷情況下出現(xiàn)CSDH的原因。

3 局部炎癥和血管新生是CSDH發(fā)展的基礎(chǔ)

1978年，F(xiàn)RIEDE等［30］研究發(fā)現(xiàn)，硬膜外血腫的包膜并非來自光滑的內(nèi)部硬腦膜表面組織，而是硬腦膜成纖維細(xì)胞正常層增殖及過度增厚的結(jié)果，并首次指出成纖維細(xì)胞增殖是導(dǎo)致新膜發(fā)育的主要原因。硬腦膜外表面附著在顱骨內(nèi)表面，含有較少的成纖維細(xì)胞及較多的細(xì)胞外膠原蛋白，而顱骨內(nèi)表面具有較多的成纖維細(xì)胞及較少的細(xì)胞外膠原蛋白，DBC群主要存在于硬腦膜內(nèi)層與蛛網(wǎng)膜相鄰的接點(diǎn)處。因此，無論是否存在創(chuàng)傷，誘導(dǎo)硬腦膜-蛛網(wǎng)膜界面硬腦膜邊界層內(nèi)組織切割的任何病理狀態(tài)均會(huì)導(dǎo)致DBC增殖及新膜形成，即CSDH外膜。

CSDH外膜沒有固定和穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，NAGAHORI等［31］將術(shù)中收集的CSDH外膜標(biāo)本分為4種不同的組織學(xué)類型，其中1型為非炎性膜，含有未成熟的成纖維細(xì)胞和膠原纖維，具有輕微或稀疏的細(xì)胞浸潤(rùn)和新毛細(xì)血管；2型為炎性膜且最為常見，在整個(gè)厚度上具有明顯的細(xì)胞浸潤(rùn)和血管形成；3型為出血性炎性膜，具有多層結(jié)構(gòu)膜、新生血管并表現(xiàn)為膜內(nèi)出血；4型為瘢痕炎性膜，可能是晚期表現(xiàn)。

既往研究認(rèn)為，隨著CSDH成熟，血漿從外膜血管向血腫內(nèi)轉(zhuǎn)化的速率明顯降低，而隨著血腫外膜老化，血漿進(jìn)入血腫腔內(nèi)的概率更低，因此外膜血管中血漿的進(jìn)入與血腫體積增大及外膜老化有關(guān)［32-33］。此外，由于部分CSDH患者無癥狀而被漏診，因此CSDH自發(fā)消退發(fā)生率可能高于文獻(xiàn)報(bào)道，而DBC層中炎癥和瘢痕形成逐漸減少可能是CSDH自發(fā)消退機(jī)制之一［34］。CSDH外膜炎癥減輕、外膜逐漸成熟后血腫就可能逐漸消退、癥狀緩解，這一結(jié)論也可解釋CSDH外膜組織學(xué)類型為2型及3型患者血腫增大及復(fù)發(fā)的原因，其可能主要與血管前體的持續(xù)激活導(dǎo)致脈管系統(tǒng)處于不穩(wěn)定狀態(tài)而引起新的和未成熟的血管不斷形成、反復(fù)出血有關(guān)［35］。

關(guān)于RAS/MEK/ERK信號(hào)通路激活血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的機(jī)制研究證實(shí)了VEGF在CSDH發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵作用及其促血管新生作用與CSDH出血之間形成的惡性循環(huán)［36］，因此局部炎癥與CSDH的關(guān)系研究備受關(guān)注。在生物力學(xué)層面，DBC是一種結(jié)構(gòu)上較弱的細(xì)胞層，而機(jī)械應(yīng)力破壞細(xì)胞連接具有強(qiáng)大的誘發(fā)炎癥潛力，其中細(xì)胞黏附分子參與調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)過程中白細(xì)胞外滲、具有關(guān)鍵作用。NAKAGAWA等［37］研究發(fā)現(xiàn)，CSDH外膜中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）呈高表達(dá)并可導(dǎo)致血腫外膜完整性降低，繼而直接造成出血及流體滲出。白介素6（IL-6）是CSDH流體中炎性細(xì)胞因子之一，OSUKA等［34］研究證實(shí)，IL-6在CSDH外膜成纖維細(xì)胞中活化并可能在CSDH進(jìn)展中具有關(guān)鍵作用。

4 炎性衰老可能是導(dǎo)致老年CSDH的內(nèi)在條件

2000年，意大利病理學(xué)教授FRANCESCHI等［38］提出了“炎性衰老”的概念并闡述了人在衰老過程中促炎反應(yīng)的慢性、進(jìn)行性升高現(xiàn)象。研究表明，炎性衰老可能是機(jī)體衰老過程中發(fā)生的氧化-炎癥作用［39］，正常年輕人IL-6水平較低，血清中通常檢測(cè)不出，而＞50歲人群與≤50歲以下人群相比血清IL-6、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎性因子水平升高2～4倍［40］。CSDH發(fā)病率為何以老年人居高？這是長(zhǎng)期以來解釋不清的問題之一。老年人腦萎縮造成硬膜下-蛛網(wǎng)膜之間空間增大并導(dǎo)致DBC的卵裂可能是CSDH的最初來源，小出血在局部炎癥作用下引起血管新生是CSDH擴(kuò)大及復(fù)發(fā)的關(guān)鍵，而炎性衰老及全身炎癥狀態(tài)可能為CSDH擴(kuò)大提供了內(nèi)在條件。

5 血管的基礎(chǔ)病變可能是導(dǎo)致CSDH復(fù)發(fā)的主要原因

由于CSDH患者預(yù)后與其合并癥密切相關(guān)，且除手術(shù)治療外，藥物療效并不十分清楚，但上述因素均在不同程度上影響著CSDH的復(fù)發(fā)及預(yù)后，而關(guān)于CSDH復(fù)發(fā)影響因素的討論一直在持續(xù)［9］，因此深入了解CSDH發(fā)病及復(fù)發(fā)機(jī)制對(duì)于研發(fā)更有效的治療方法尤其是無創(chuàng)治療技術(shù)非常必要［2］。

有研究表明，老年/年齡增長(zhǎng)、男性、入院時(shí)狀態(tài)、飲酒、使用抗血小板藥物或抗凝藥物、肝腎肝功能不全及雙側(cè)CSDH等非手術(shù)因素均與CSDH復(fù)發(fā)有關(guān)［1，7］，其中使用抗血小板藥物或抗凝藥物還與CSDH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān)［2］，而人口老齡化及更頻繁地使用抗血栓藥物可進(jìn)一步增加CSDH發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［9］。因此，采用抗血小板藥物或抗凝藥物治療CSDH復(fù)發(fā)存在爭(zhēng)議。NAKAGUCHI等［8］研究認(rèn)為，CSDH位置、病變結(jié)構(gòu)與其復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，并提出了一種基于計(jì)算機(jī)斷層掃描外觀的分期系統(tǒng)，指出“分離型”復(fù)發(fā)率較高，“小梁型”復(fù)發(fā)率較低，且顱底CSDH與其復(fù)發(fā)有關(guān)而非凸性類型。筆者在調(diào)研中發(fā)現(xiàn)，農(nóng)村人群CSDH復(fù)發(fā)率較城市人群高，且有明確高血壓、腦血管病病史的患者CSDH復(fù)發(fā)率較無明確病史者高，提示CSDH復(fù)發(fā)可能與居住地、高血壓、腦血管病病史有關(guān)（待發(fā)表）。近年來阿托伐他汀鈣被廣泛用于治療CSDH，且已證實(shí)阿托伐他汀鈣有助于減少CSDH的復(fù)發(fā)，但筆者在實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀鈣減少CSDH復(fù)發(fā)的作用亦僅在有血管基礎(chǔ)病變的人群中明顯，在無血管基礎(chǔ)病變的人群中并未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，因此阿托伐他汀鈣可能主要通過減輕血管基礎(chǔ)病變而發(fā)揮減少CSDH復(fù)發(fā)的作用。

6 男性CSDH高發(fā)可能與血管順應(yīng)性較差有關(guān)

目前，男性CSDH高發(fā)的原因尚不完全清楚，既往研究認(rèn)為其與多數(shù)男性由于在外勞作而易出現(xiàn)創(chuàng)傷有關(guān)，但現(xiàn)代社會(huì)多數(shù)情況下男性與女性工作趨于同質(zhì)化，而男女CSDH發(fā)病率并未趨于接近，結(jié)合創(chuàng)傷并非CSDH發(fā)病的必要條件這一理論，因此上述觀點(diǎn)較為牽強(qiáng)。筆者前期研究發(fā)現(xiàn)，在外界氣候條件相同條件下，女性腦出血發(fā)病率變化較男性滯后且發(fā)病年齡較男性大，其可能是年齡相同條件下女性腦血管順應(yīng)性優(yōu)于男性的表現(xiàn)［41］，據(jù)此推測(cè)，男性CSDH高發(fā)的原因可能與其血管順應(yīng)性較女性差有關(guān)，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

7 小結(jié)

綜上所述，創(chuàng)傷非CSDH發(fā)病的必要條件，炎性反應(yīng)和血管新生在血腫增大及其復(fù)發(fā)過程中具有重要作用，炎性衰老可能作為促進(jìn)炎性反應(yīng)的基礎(chǔ)條件而成為導(dǎo)致老年人CSDH高發(fā)的根本原因，而男性CSDH高發(fā)的原因可能與腦血管順應(yīng)性較差有關(guān)。