中藥聯(lián)合表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑治療中晚期肺癌研究進展

唐 末，王淑美，任 靜

（1.重慶醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院2016級碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院，重慶400016；3.重慶醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院2018級碩士研究生，重慶 400016）

肺癌由兩種主要的組織學亞型組成，即非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。NSCLC包括鱗狀細胞癌（鱗癌）、腺癌、大細胞癌。與SCLC相比，NSCLC的癌細胞生長分裂較慢，擴散轉(zhuǎn)移相對較晚。NSCLC占所有肺癌的80%左右，大多數(shù)發(fā)現(xiàn)時已處于中晚期，5年生存率低。隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，NSCLC在分子水平，包括EGFR、ALK、HER2、KRAS、BRAF、MET等突變進一步被定義。研究顯示，中國大陸人群中50.2%的NSCLC患者存在表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）的高表達性[1]。EGFR是人類表皮生長因子受體酪氨酸激酶4個家族成員之一，是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，其通路活化后能影響細胞的增殖、分化和凋亡，且對血管的形成及信號的傳導具有影響作用。其最常見的突變位點為外顯子19和21，被稱為經(jīng)典型突變，約占90%，其余的10%為外顯子18和20的突變。表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）是目前治療肺癌最具有代表性的靶向藥物，且已有研究表明EGFR-TKIs可阻斷EGFR信號通路而發(fā)揮抗腫瘤作用[2]。具體表現(xiàn)在能延長無進展生存期（progression free survival，PFS）以及提高疾病控制率（disease control rate，DCR）[3]。但是，對EGFR-TKIs獲得性耐藥成為大多數(shù)患者疾病進展、治療失敗的根本原因[4]。對于一線使用EGFR-TKIs的患者來說，一半以上耐藥的患者是因為出現(xiàn)了T790M，其他機制可能還包括C-met 擴增、小細胞性轉(zhuǎn)化等。因此，如何延緩EGFR-TKIs的耐藥性是亟待解決的問題。研究表明，中藥可通過多靶點的整體調(diào)節(jié)而調(diào)控機體內(nèi)環(huán)境，從而延緩耐藥[5]?，F(xiàn)對中藥聯(lián)合EGFR-TKIs治療中晚期肺癌研究進展綜述如下。

1 中藥提取物

大黃。味苦，寒，具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐淤通經(jīng)的功效。大黃素為掌葉大黃的根莖，是從大黃中提取的單體。歐陽學農(nóng)等[6]研究發(fā)現(xiàn)，用持續(xù)誘導的方法構(gòu)建NSCLC對EGFR-TKIs耐藥的細胞株 HCC827/GR，采用新型四唑氮比色法（MTS）檢測吉非替尼（1 μmol/L）、大黃素（30 μmol/L）及兩藥聯(lián)合處理的細胞株，觀察48h后細胞增殖能力的變化。使用蛋白質(zhì)印跡法（Western blot）檢測細胞株中相關(guān)蛋白水平表達，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩藥聯(lián)用與單藥比較能明顯抑制 HCC827/GR 細胞株相關(guān)蛋白的表達，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。說明大黃素可逆轉(zhuǎn)EGFR-TKIs治療NSCLC的耐藥。

紅豆杉。別名紫衫，味淡，性平，具有利尿消腫，消腫散結(jié)的功效。其植物體內(nèi)提取的紫杉醇及其衍生物是得到廣泛認可及臨床普遍利用的抗癌藥物。研究表明，紫杉醇主要作用機制是能在有絲分裂階段使快速分裂的腫瘤細胞固定，從而進一步破壞微管，使腫瘤細胞停滯在G2-M期，進而阻斷腫瘤細胞的復(fù)制，發(fā)揮抗腫瘤的作用[7-8]。舒琦瑾等[9]報道南方紅豆杉水提物可能通過下調(diào)EGFR/MAPK信號通路來抑制A549移植瘤的生長。并且其研究已發(fā)現(xiàn)南方紅豆杉物能明顯下調(diào)A549細胞EGFR磷酸化殘基pEGFR的表達，進而發(fā)揮誘導凋亡的作用[9]。

姜黃。味辛苦，性熱，具有活血行氣，通經(jīng)止痛的功效。姜黃素是從姜黃、郁金等植物根莖中提取的一種酚類衍生物，研究表明其可通過多個細胞信號分子的作用，進而抗血管生成、誘導腫瘤細胞凋亡，發(fā)揮抗腫瘤的作用[10]。盛琦等[11]報道了姜黃素對靶向藥耐藥NSCLC細胞株P(guān)C9/G2耐藥性的作用和機制。結(jié)果表明，姜黃素聯(lián)合吉非替尼的細胞存活率比單用靶向藥有所降低，聯(lián)合組的Caspase-3凋亡蛋白活性明顯提高，PI3K表達水平顯著下降，說明姜黃素對PC9/G2具有耐藥逆轉(zhuǎn)作用。

2 中藥制劑及湯劑

回生口服液。由益母草、紅花、水蛭（制）、花椒（炭）、三棱（醋炙）等20多味中藥組成，具有消癥化瘀功效。楊軒璇等[12]研究回生口服液聯(lián)合吉非替尼治療晚期NSCLC的聯(lián)合組與單用吉非替尼的對照組，出現(xiàn)皮腹瀉、皮疹等不良反應(yīng)聯(lián)合組發(fā)生率低于單用吉非替尼的對照組（P＜0.05）。

金復(fù)康口服液。由黃芪、北沙參、麥冬、女貞子（酒制）、山茱萸等12味中藥組成，具有益氣養(yǎng)陰、清熱解毒功效。孫璽媛等[13]通過血清藥理學方法研究金復(fù)康口服液對肺腺癌PC-9細胞和吉非替尼獲得性耐藥的PC-9R細胞株的作用。分為金福康口服液聯(lián)合吉非替尼的聯(lián)合組以及單用吉非替尼的單藥組。結(jié)果表明，金復(fù)康口服液能抑制PC-9肺腺癌細胞和吉非替尼獲得性耐藥的PC-9R細胞的生長。聯(lián)合組和單藥組相比，p-EGFR 在蛋白質(zhì)及核酸水平的表達降低差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），提示金復(fù)康口服液能夠逆轉(zhuǎn)吉非替尼的獲得性耐藥。

參一膠囊。成分以人參皂苷Rg3為主，具有培元固本、補益氣血功效。劉浩等[14]報道參一膠囊聯(lián)合吉非替尼的聯(lián)合組和單用吉非替尼的單藥組的臨床療效。結(jié)果中位PFS聯(lián)合組（132.00±6.22）天、對照組（112.00±9.39）天，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。聯(lián)合組的不良反應(yīng)更低。

扶正抗癌方。為江蘇省名中醫(yī)茆俊卿教授根據(jù)多年臨床經(jīng)驗總結(jié)的自擬方。以香砂六君子湯為主方，有益氣補中、健脾益肺、活血化瘀、化痰散結(jié)、清熱解毒功效，丹參、藤梨根、白花蛇舌草、野葡萄活血化瘀，清熱解毒，靈芝、生地補腎益肺，黃精扶正。諸藥合用，共奏扶正抗癌之效。柴小姝等[15]治療51例EGFR基因突變的中晚期NSCLC患者，隨機分為扶正抗癌方聯(lián)合吉非替尼的聯(lián)合組和單用吉非替尼的單藥組。結(jié)果聯(lián)合組較單藥組的總生存期（overall survival，OS）與PFS與明顯延長，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

肺巖寧方。為上海中醫(yī)藥大學附屬龍華醫(yī)院腫瘤科徐振曄教授自擬 方，有益氣養(yǎng)精、解毒散結(jié)的功效，由黃芪、山慈菇、靈芝等11味中藥組成?？敌〖t等[16]治療EGFR突變的晚期肺腺癌40例，分為吉非替尼/厄洛替尼聯(lián)和肺巖寧方的聯(lián)合組和單用吉非替尼/厄洛替尼組。結(jié)果聯(lián)合組較單藥組其mPFS顯著延長。

3 討 論

肺癌屬中醫(yī)“息賁”、“肺癰”、“肺瘺”等范疇。病因病機為正氣虛損，肺氣郁結(jié)于胸中，聚濕生痰，痰濕積郁肺中，長久不化而凝結(jié)成塊。近年來，隨著醫(yī)學水平的不斷提高，靶向療法成為治療肺癌的常用方法。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，許多患者經(jīng)EGFR-TKIs治療平均 10～14 個月后，疾病進展，臨床即稱為獲得性耐藥[17-18]。中藥具有抗腫瘤的作用，且中藥聯(lián)合EGFR-TKIs能增強療效。中藥制劑、中成藥或中藥湯劑聯(lián)合靶向藥治療中晚期肺癌取得較好臨床療效。但中藥聯(lián)合靶向藥物的抗腫瘤作用究竟是中藥本身的抗腫瘤作用，還是與靶向藥聯(lián)合后延緩了靶向藥的耐藥，須進一步研究。