多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)性間質(zhì)性肺病研究進(jìn)展

鄧敏靈，曹文富

（1.重慶醫(yī)科大學(xué)2016級(jí)碩士研究生，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，重慶 400042）

多發(fā)性肌炎/皮肌炎（PM/DM）是一類(lèi)發(fā)病原因和機(jī)制尚未明確的，以對(duì)稱(chēng)性四肢近端肌無(wú)力為特征性表現(xiàn)的慢性炎性肌病，是以侵犯橫紋肌為主的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，除肌肉和皮膚外，可累及心、肺、腎、消化道、關(guān)節(jié)等全身多個(gè)臟器和系統(tǒng)，尤其是肺。間質(zhì)性肺疾病（interstitial lung disease，ILD）是一種主要累及肺泡及其周?chē)M織、肺間質(zhì)的疾病，以活動(dòng)后呼吸困難為主要表現(xiàn)，常繼發(fā)于各種結(jié)締組織疾病。多發(fā)性肌炎/皮肌炎相關(guān)間質(zhì)性肺?。≒M/DM-ILD）的發(fā)病率高達(dá)20%～78%，可發(fā)生于病程的任何階段，是影響其預(yù)后的最重要因素[1]，具有廣泛多樣的臨床過(guò)程，通常預(yù)后不良，也是導(dǎo)致死亡的主要原因[2-3]，據(jù)報(bào)道其致死率超過(guò)40%。目前西醫(yī)對(duì)于PM/DM-ILD的治療沒(méi)有國(guó)際通用指南，一般主張?zhí)瞧べ|(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑，但療效不佳。近年來(lái)的研究表明中醫(yī)治療PM/DM-ILD能取得良好的臨床療效。本文就PM/DM-ILD的發(fā)病機(jī)制、分類(lèi)、血清學(xué)特點(diǎn)、診斷及治療幾個(gè)方面作簡(jiǎn)要綜述。

1 發(fā)病機(jī)制

PM/DM-ILD確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確。目前認(rèn)為其發(fā)病涉及多種免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、自身抗體、環(huán)境因素和遺傳背景。許多研究都集中在PM/DM中誘導(dǎo)ILD的細(xì)胞免疫系統(tǒng)的組分。在PM中，CD8+T細(xì)胞，CD68+細(xì)胞和TNF-α細(xì)胞與肌肉炎癥密切相關(guān)[4]。與PM相比，DM的肌肉組織血管周?chē)鷧^(qū)域CD4+T細(xì)胞和B細(xì)胞數(shù)量明顯增加[5]。最近研究發(fā)現(xiàn)，CD8+T細(xì)胞和CD68+細(xì)胞在PM和DM的肺組織中占優(yōu)勢(shì)，進(jìn)一步證實(shí)了PM和DM與肺組織之間發(fā)病機(jī)制的相關(guān)性，并可能促進(jìn)了PM/DM-ILD的發(fā)展[6]。

2 臨床及病理分型

臨床分型：PM/DM-ILD分為四個(gè)亞型，即急性或者亞急性型、緩慢進(jìn)展型、緩慢進(jìn)展型急性或亞急性加重型、無(wú)癥狀型；其中急性或者亞急性型（A/SIP）進(jìn)展迅速，預(yù)后差，半年生存率僅為40.8%～45.0%[7]。病理分型：非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）、機(jī)化性肺炎（BOOP）、彌漫性肺泡損傷（DAD）、常見(jiàn)的間質(zhì)性肺炎（UIP）及混合變異。ILD的病理類(lèi)型對(duì)預(yù)后判斷有重要作用，BOOP、NSIP患者對(duì)激素和免疫抑制劑的反應(yīng)較好，而DAD患者病情多發(fā)展迅速，治療效果差、死亡率高[8-10]。

3 血清學(xué)特點(diǎn)

自身抗體檢測(cè)對(duì)PM/DM發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，初治反應(yīng)的預(yù)測(cè)及預(yù)后可提供重要幫助，主要包括肌炎相關(guān)性自身抗體（MAA）和肌炎特異性自身抗體（MSA）。MAA如抗SSA，抗U1RNP，抗Ku和抗PM-Scl，常提示可能合并的其他的結(jié)締組織疾病。其中抗Ku抗體檢測(cè)陽(yáng)性的患者易合并ILD[11]。MSA抗體包括抗ARS（抗PL-7，Jo-1，PL-12，KS，EJ，OJ和其他ARS抗體）、抗MDA5，抗SRP，抗TIF1-g，抗-Mi-2，抗SAE，抗NXP-2和抗HMGCR抗體。在抗ARS中，抗PL-7，Jo-1，PL-12，KS，EJ，OJ，幾乎均與ILD的發(fā)生密切相關(guān)。其中抗Jo-1抗體陽(yáng)性率最高，約占60%～80%，合并ILD的發(fā)病率也很高。國(guó)外研究表明，血清抗Jo-1、PL-7、PL-12、KS、EJ陽(yáng)性的PM/DM患者的ILD發(fā)生率分別為84%、95%、84%、100%、100%[13]。在PM/DM-ILD中，抗ARS抗體陽(yáng)性患者通常經(jīng)歷慢性病程，對(duì)激素治療有反應(yīng)、預(yù)后尚可，但會(huì)復(fù)發(fā)?？筂DA5抗體，又稱(chēng)抗CADM-140抗體，僅在患有DM或無(wú)肌病型皮肌炎（CADM）患者中陽(yáng)性表達(dá)，與快速進(jìn)展性的ILD相關(guān)，因此，抗MDA5抗體可作為DM和急性ILD患者特異性的生物標(biāo)志物。抗MDA5抗體陽(yáng)性的患者對(duì)激素及免疫抑制劑的反應(yīng)通常較差，是DM合并ILD死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。最近有研究提示，其他的血清學(xué)標(biāo)志物如血清鐵蛋白、KL-6，MCP-1，SP-A，SP-D、也是作為PM/DM合并ILD的有效標(biāo)志物[14-16]。

4 診斷技術(shù)

PM/DM診斷主要參照國(guó)際肌病協(xié)作組建議的IIM分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)。間質(zhì)性肺病的診斷主要根據(jù)臨床癥狀、體征、影像學(xué)表現(xiàn)及組織病理學(xué)檢查。疾病早期臨床癥狀通常不明顯，往往在病情加重后才出現(xiàn)咳嗽、咳痰、進(jìn)行性呼吸困難等癥、兩肺有固定的細(xì)濕羅音。因此，輔助檢查對(duì)于間質(zhì)性肺病的診斷很重要。目前認(rèn)為，高分辨率CT（high resolution computed tomography，HRCT）是診斷ILD的影像學(xué)金標(biāo)準(zhǔn)，可以評(píng)估病變程度和提示可能的病理類(lèi)型，特異性和敏感性均高達(dá)80%以上，為首選檢查方法[17]。國(guó)內(nèi)外報(bào)道表明，ILD的影像學(xué)表現(xiàn)隨病情的發(fā)展變化而有所不同[18-19]。在病變急性期，表現(xiàn)為磨玻璃狀、小葉間隔增厚、顆粒狀及結(jié)節(jié)狀影；網(wǎng)狀和線狀陰影則是以間質(zhì)改變?yōu)橹?，并向纖維化進(jìn)展的過(guò)渡時(shí)期；蜂窩狀及網(wǎng)格狀陰影則表明病變進(jìn)入了晚期；而胸腔積液、胸膜增厚也屬肺間質(zhì)變中較為常見(jiàn)的征象。除了肺臟的HRCT外，肺功能檢查亦能幫助臨床醫(yī)生早期識(shí)別PM/DM-ILD的發(fā)生。發(fā)生ILD后，肺功能檢查多提示總肺活量下降，限制性通氣功能障礙及一氧化碳彌散量減少，且總肺活量降低一般要比胸部HRCT出現(xiàn)異常更為常見(jiàn)，并可發(fā)生在胸部HRCT出現(xiàn)異常之前。支氣管肺泡灌洗（Bronohoalveolarlavage，BAL），又被稱(chēng)為“液性肺活檢”，在ILD的診斷中，通過(guò)對(duì)支氣管灌洗液的分析，再結(jié)合其臨床表現(xiàn)、影像學(xué)特點(diǎn)可以支持某種特異性的診斷。PM/DM的研究結(jié)果顯示，50%～100%的PM/DM-ILD患者的支氣管灌洗液提示中性粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞升高[20]。肺活檢雖是其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但不論是經(jīng)支氣管鏡或者是外科手術(shù)，都是有創(chuàng)性檢查、風(fēng)險(xiǎn)較高，故在臨床應(yīng)用中受到一定限制。

5 臨床治療

5.1 西醫(yī)治療

關(guān)于PM/DM并發(fā)ILD西醫(yī)治療，專(zhuān)家們建議激素聯(lián)合免疫抑制劑[21]。對(duì)于緩慢進(jìn)展型、無(wú)癥狀型ILD，可予以糖皮質(zhì)激素（一般起始為潑尼松1～2mg/（kg·d））聯(lián)合硫唑嘌呤或者嗎替麥考酚酯片；對(duì)于急性/亞急性型PM/DM合并ILD患者，建議采用大劑量激素沖擊治療（甲潑尼龍，1g/d）靜脈輸注，3～5天后，續(xù)以足量激素[潑尼松，1mg/（kg·d）]，并聯(lián)合CTX、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（他克莫司、環(huán)孢素A）靜脈給藥治療，并可視情況給予人丙種球蛋白治療。但目前有關(guān)糖皮質(zhì)激素的使用劑量、減量方法、維持治療時(shí)間未達(dá)到共識(shí)，聯(lián)合他克莫司、MMF、AZA等免疫抑制劑的療效，報(bào)道也存在差異，仍在探索中。生物制劑治療PM/DM并發(fā)ILD是基于免疫病理學(xué)基礎(chǔ)的，近幾年越來(lái)越多的學(xué)者發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗（抗CD20單克隆抗體）能夠治療PM/DM并發(fā)的ILD，尤其是抗Jo-1抗體陽(yáng)性患者[22]?？筎NF-α制劑由于可能誘發(fā)或加重ILD，對(duì)PM/DM并發(fā)ILD的研究較少，其他類(lèi)型的生物制劑如巴利昔單抗、阿貝西普等，僅限于少量個(gè)案報(bào)道，缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)證實(shí)。對(duì)于終末期的間質(zhì)性肺病，若藥物均不能奏效，必要時(shí)可考慮肺移植。

5.2 中醫(yī)治療

中醫(yī)無(wú)與PM/DM-ILD相對(duì)應(yīng)的病名，多數(shù)學(xué)者依據(jù)其臨床特點(diǎn)將PM/DM-ILD歸于“肺痹”或者“肺痿”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，肺在體合皮，若皮毛感邪、邪氣向內(nèi)傳至于肺，則肺宣發(fā)肅降功能失司，發(fā)為肺痹；脾在體合肌肉，若脾失健運(yùn)、不僅四肢肌肉失養(yǎng)，且不能散精歸肺，肺燥葉枯，日久則發(fā)為肺痿。肺屬金，脾屬土，土生金。故若肺病而脾虛，可用“培土生金”之法，健脾養(yǎng)肺。宋康教授認(rèn)為，痰瘀為發(fā)病的關(guān)鍵病理因素，當(dāng)痰瘀博結(jié)、阻滯肺絡(luò)、氣血不暢，則為痿痹；若久病肺虛、肺痿不振，則發(fā)為肺痿，然臨證多兩者兼有，故總屬本虛標(biāo)實(shí)[23]。PM/DM-ILD是以肺脾腎三臟之虛損為本，痰瘀之形成為標(biāo)，伴或不伴外邪侵犯于肺臟之證，治療上運(yùn)用補(bǔ)肺湯、百合固金湯、千金葦莖湯等方劑加減化裁，聯(lián)合活血除瘀、止咳祛痰平喘之藥，采用宣肺、下氣、軟堅(jiān)、清解、健脾、溫補(bǔ)之法，在臨床上達(dá)到了標(biāo)本兼治的目的。單味中藥的運(yùn)用上，多予以當(dāng)歸、川芎、牡丹皮、丹參、桃仁、郁金等活血之品。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，活血化瘀類(lèi)中藥能改善微循環(huán)、增加血氧含量、抗血小板聚集、促進(jìn)血漿蛋白溶解作用，從而減少成纖維細(xì)胞增生[24]，因而成為PM/DM-ILD的基本用藥。也有研究證明，雷公藤具有抗纖維化、抑制免疫的作用，與激素或免疫抑制劑合用治療PM/DM能起到增強(qiáng)療效的作用。韓桂玲等[25]采用益氣活血之肺痿方聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療PM/DM-ILD患者，對(duì)照組30例僅給予醋酸潑尼松片口服治療，治療組40例給予醋酸潑尼松片口服+肺痿方（西洋參、三七粉、山茱萸、五味子、紫菀、麥冬、白果、炙甘草）煎服治療，療程3個(gè)月，結(jié)果顯示，兩組臨床、影像、肺功能綜合評(píng)分較治療前均明顯下降，而治療組下降更為明顯（P＜0.01）。治療過(guò)程中，對(duì)照組的不良反應(yīng)率為67%，治療組為35%。兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。韓穎明[26]將PM/DM-ILD患者隨機(jī)分成兩組，對(duì)照組予以潑尼松片口服，觀察組則在對(duì)照組的基礎(chǔ)之上聯(lián)用溫肺通痹湯，連服3個(gè)月，結(jié)果顯示，中醫(yī)證候評(píng)分及血漿IL-6、TNF-α下降水平均明顯優(yōu)于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低。

間質(zhì)性肺病是PM/DM患者最常見(jiàn)、最主要、也是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床療效不佳，尤其是并發(fā)急性進(jìn)行性間質(zhì)性肺病，病情兇險(xiǎn)，預(yù)后較差，需要尋找更好的治療方法，以改善患者的生存質(zhì)量、提高生存率。中醫(yī)治療雖然能改善PM/DM-ILD臨床癥狀、延緩肺功能損傷進(jìn)展，但目前的臨床研究樣本量小、觀察周期短、缺乏統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，更缺少大樣本、多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照試驗(yàn)，因此，需要設(shè)計(jì)更科學(xué)的臨床試驗(yàn)方案，制定統(tǒng)一的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察期，臨床多中心協(xié)同，才能為中醫(yī)治療PM/DM-ILD提供更為詳實(shí)的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，從而發(fā)揮中醫(yī)治療的優(yōu)勢(shì)。