殘粒脂蛋白膽固醇與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究進(jìn)展

徐 寶, 袁 帥, 何勝虎

(1. 江蘇省蘇北人民醫(yī)院 揚(yáng)州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院, 江蘇 揚(yáng)州, 225001; 2. 大連醫(yī)科大學(xué), 遼寧 大連, 116000)

低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)已被證實(shí)為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的一個(gè)危險(xiǎn)因素[1]。幾十年來(lái)，包括他汀類(lèi)藥物、依折麥布等的降低低密度脂蛋白(LDL)療法已被引入臨床，并有助于改善患者預(yù)后。除LDL-C外，富含甘油三酯的殘粒脂蛋白(RLP)也被認(rèn)為是ASCVD的重要致病危險(xiǎn)因素，通常被認(rèn)為是LDL經(jīng)治療達(dá)標(biāo)患者的主要?dú)埩麸L(fēng)險(xiǎn)之一。然而，RLP目前并沒(méi)有得到相關(guān)研究人員和臨床醫(yī)生的足夠重視，尤其是心內(nèi)科專(zhuān)家，更應(yīng)該仔細(xì)評(píng)估患者的ASCVD風(fēng)險(xiǎn)[2]。

RLP是富含甘油三酯脂蛋白(TRL)代謝產(chǎn)生的殘粒，是乳糜微粒(CM)、極低密度脂蛋白(VLDL)被脂蛋白脂肪酶(LPL)水解后逐漸失去甘油三酯(TG)、磷脂、載脂蛋白A(apoA)和載脂蛋白C(apoC), 轉(zhuǎn)變?yōu)楦缓懝檀肌⒛懝檀减ズ洼d脂蛋白E(apoE)的小顆粒[3], 其在2001年被美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)列為新出現(xiàn)的致動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素[4]。

RPL作為脂蛋白的代謝產(chǎn)物，主要組成部分包括致病的核心代謝殘粒和表面代謝殘粒。CM、VLDL經(jīng)LPL脂解失去TG后，產(chǎn)生富含膽固醇酯的代謝殘粒即為核心代謝殘粒，主要成分是殘粒脂蛋白膽固醇(RLP-C); 脫離出的過(guò)多表面物質(zhì)形成圓盤(pán)狀顆粒即為表面代謝殘粒，其主要包括磷脂和載脂蛋白，為非致病成分[5]。

1 殘粒脂蛋白的代謝

CM、VLDL是分別來(lái)源于腸道(運(yùn)輸外源性脂肪成分)和肝臟(運(yùn)輸內(nèi)源性脂肪成分)的大顆粒分子，均富含TG[6]。CM和VLDL進(jìn)入血漿便開(kāi)始被LPL脂解(LPL需要在載脂蛋白C II的激活下方能發(fā)揮作用)，逐漸失去TG、磷脂、apoA、apoC, 分別形成密度較高、分子較小的CM殘粒和VLDL殘粒樣顆粒。作為VLDL水解的產(chǎn)物，中間密度脂蛋白(IDL)本質(zhì)上也是一種RLP。代謝殘粒中相對(duì)富含膽固醇、膽固醇酯和apoE, TC和apoC則降低，這與LPL和肝脂酶選擇性脂解TG, 而對(duì)膽固醇不活潑有關(guān)[7]。

RLP-C是指所有RLP顆粒中含有的膽固醇，在空腹?fàn)顟B(tài)下是水解后的VLDL和IDL中的膽固醇，餐后狀態(tài)則還包括CM殘粒中的膽固醇[8]。不同大小的乳糜微粒都需要在丟失TG、轉(zhuǎn)換成代謝殘粒后才能被清除，大顆粒的乳微粒較小顆粒的乳糜微粒清除更快，而VLDL需代謝為L(zhǎng)DL, 極少通過(guò)代謝殘粒形式被清除。殘粒脂蛋白的代謝[5]主要通過(guò)3個(gè)步驟完成: ① RPL形成; ② RPL在肝臟中潴留; ③ 肝細(xì)胞攝取RPL。

2 殘粒脂蛋白的檢測(cè)

日本學(xué)者Nakajima等[9]報(bào)道，采用免疫吸附親和層析結(jié)合酶法測(cè)定代謝殘粒中膽固醇或TG的方法簡(jiǎn)便易行。將特異性載脂蛋白B100單抗(針對(duì)載脂蛋白B51位點(diǎn)，不與載脂蛋白B48反應(yīng))和載脂蛋白A I單抗結(jié)合到瓊脂糖珠上，與血漿孵育(抗載脂蛋白B100 分別與極低密度脂蛋白、LDL、中間密度脂蛋白結(jié)合，抗載脂蛋白A I分別與高密度脂蛋白及乳糜微粒結(jié)合)，離心，取上清液，再行測(cè)定代謝殘粒中的膽固醇或TG含量。在此基礎(chǔ)上，有學(xué)者報(bào)道了更簡(jiǎn)便和適用于臨床實(shí)驗(yàn)室應(yīng)用的高靈敏度的循環(huán)酶法測(cè)定代謝殘粒的膽固醇含量，由于血漿中代謝殘粒的濃度較低，且在分解代謝的不同時(shí)期大小和組成存在不均一性，使測(cè)定方法目前很難標(biāo)準(zhǔn)化。

國(guó)內(nèi)目前應(yīng)用較多的是Verbo A等[10]發(fā)明的估算RPL-C法，即V(RPL-C)=VTC-V(HDL-C)-V(LDL-C),V代表物質(zhì)的量濃度。如果通過(guò)公式計(jì)算出RPL-C<17 mg/L, 則認(rèn)為患者的RPL-C水平非常安全; 如果RPL-C在17～<24 mg/L, 則相對(duì)安全; 若RPL-C在24～30 mg/L, 則需高度警惕; 若RPL-C>30 mg/L, 則提示高度危險(xiǎn)。

3 殘粒脂蛋白致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的可能機(jī)制

眾所周知，動(dòng)脈粥樣硬化起始于內(nèi)膜的炎癥、損傷。LDL致病機(jī)制可能為: LDL通過(guò)內(nèi)皮細(xì)胞滲入內(nèi)皮下間隙，單核細(xì)胞遷入動(dòng)脈內(nèi)膜, LDL隨后被氧化為氧化型低密度脂蛋白(OX-LDL), 與巨噬細(xì)胞表面的清道夫受體結(jié)合后被巨噬細(xì)胞吞噬，隨后轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞, OX-LDL使壞死細(xì)胞崩解，形成乳糜樣物質(zhì)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展[11]。隨著血漿LDL濃度增加、脂蛋白體積減小，血壓升高和動(dòng)脈損傷的風(fēng)險(xiǎn)增加[12]。

Nordestgaard BG研究[6]表明，富含甘油三酯的脂蛋白引起動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)必要條件是其侵入動(dòng)脈內(nèi)膜的能力，而脂蛋白的大小直接影響其進(jìn)入內(nèi)膜的能力，直徑大于75 nm的脂蛋白不易透過(guò)血管內(nèi)膜進(jìn)入動(dòng)脈管壁，而20～60 nm的脂蛋白容易進(jìn)入動(dòng)脈內(nèi)膜[13]。

人類(lèi)和動(dòng)物的聯(lián)合研究[14]也表明，中等大小的富含甘油三酯的脂蛋白實(shí)際上可以進(jìn)入內(nèi)膜，盡管速度比小的LDL顆粒稍慢。然而，一旦這些脂蛋白進(jìn)入內(nèi)膜，其可能先于LDL與動(dòng)脈管壁的蛋白多糖結(jié)合，這可能僅僅是因?yàn)榉肿映叽绺?，使得在血壓梯度下再進(jìn)入動(dòng)脈腔比低密度脂蛋白顆粒更難，或者是因?yàn)閯?dòng)脈內(nèi)膜成分的夾持[15]。TRL可以通過(guò)VLDL受體被外周血巨噬細(xì)胞吞噬，而無(wú)需修飾[16]; 另外，一些其他受體，如apoB 48受體和LDL受體相關(guān)蛋白也可促進(jìn)巨噬細(xì)胞攝取TRL[17]。隨著殘粒被巨噬細(xì)胞降解，巨噬細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)大量難以被降解的膽固醇滴，也就是說(shuō)，巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞富含難以消化的膽固醇降脂，而甘油三酯、蛋白質(zhì)和磷脂則被降解[6]。同時(shí)，脂蛋白脂酶在內(nèi)皮表面或動(dòng)脈內(nèi)膜中降解甘油三酯，導(dǎo)致游離脂肪酸和單?；视偷尼尫?，這二者都對(duì)組織有毒性作用，因此可能產(chǎn)生局部炎癥，最終導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展。

4 殘粒脂蛋白與冠心病

流行病學(xué)調(diào)查迄今尚不能證實(shí)TG是動(dòng)脈粥樣硬化性冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，盡管以TG水平的單變量分析可作為冠心病的危險(xiǎn)因素，但當(dāng)其與其他相關(guān)血脂因素如高密度脂蛋白(HDL)等做多因素相關(guān)分析時(shí), TG與冠心病的關(guān)系達(dá)不到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而殘粒脂蛋白的檢測(cè)比TG更有臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。

Hayato T等[13]研究表明，殘粒脂蛋白膽固醇(RLP-C)與一般人群中的冠狀動(dòng)脈疾病(CAD)有關(guān)，血清RLP-C水平與家族性高膽固醇血癥(FH)患者CAD的存在和嚴(yán)重程度顯著相關(guān)。新的流行病學(xué)調(diào)查表明，這些以高甘油三酯為標(biāo)志的脂蛋白是ASCVD和全因病死率的強(qiáng)大且獨(dú)立的預(yù)測(cè)因子，并且其膽固醇含量(殘余膽固醇)是ASCVD的強(qiáng)預(yù)測(cè)因子。

在所有成人中, 27%的甘油三酯>2 mmol/L (176 mg/dL), 21%的殘余膽固醇>1 mmol/L (39 mg/dL)。對(duì)于非空腹甘油三酯6.6 mmol/L (580 mg/dL)的一般人群與0.8 mmol/L (70 mg/dL)水平的個(gè)體相比，其心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)為3.2倍，缺血性心臟病、缺血性卒中為3.2倍，全因病死率為2.2倍[6]。

遺傳證據(jù)也表明，高濃度的富含甘油三酯的脂蛋白與低度炎癥有因果關(guān)系。來(lái)自哥本哈根心臟中心的對(duì)82 890名人群的調(diào)查研究[18]表明，隨著殘余脂蛋白膽固醇濃度的增加，患者全因病死率的風(fēng)險(xiǎn)不斷增加，但與LDL膽固醇的增加無(wú)關(guān)。與非空腹殘余膽固醇水平<0.5 mmol/L(19 mg/dL)的個(gè)體相比，殘余膽固醇水平≥1.5 mmol/L(58 mg/dL)的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)為1.4倍。在關(guān)于他汀類(lèi)藥物的臨床試驗(yàn)中[19]也證實(shí)了富含甘油三酯的脂蛋白似乎也與ASCVD的殘留風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，但較高的RLP-C水平與急性心肌梗死(AMI)后2年的病死率相關(guān)性似乎并不是很高[20]。

Varbo A等[21]對(duì)來(lái)自哥本哈根的60 608個(gè)體進(jìn)行隨機(jī)抽樣，結(jié)果提示殘余膽固醇每升高1 mmol/L (39 mg/dL), C反應(yīng)蛋白水平升高37%, 因果關(guān)系增高28%; 對(duì)于LDL-C, 其升高1 mmol/L(39 mg/dL), C反應(yīng)蛋白水平僅升高7%, 未發(fā)現(xiàn)因果關(guān)系，提示殘粒脂蛋白與低度炎癥存在某種關(guān)聯(lián)。

5 高殘粒脂蛋白血癥的治療

目前，降低患者血漿中殘粒脂蛋白濃度雖未直接作為指南的一部分，但對(duì)于高脂血癥患者，除了干預(yù)LDL之外，干預(yù)其他血脂成分的意識(shí)正在不斷提高，這無(wú)疑將使LDL經(jīng)調(diào)脂達(dá)標(biāo)但仍存在心血管剩余風(fēng)險(xiǎn)的人群獲益[22]。美國(guó)的一項(xiàng)PREVAILUS研究[23]表明，他汀類(lèi)藥物均可以降低患者血漿殘粒脂蛋白的水平，且匹伐他汀強(qiáng)于辛伐他汀。Tsujita等[24]表明，與斑塊進(jìn)展患者相比，斑塊消退患者的殘余膽固醇水平較低。一項(xiàng)對(duì)他汀類(lèi)藥物使用者和非使用者進(jìn)行代謝組學(xué)分析的研究[25]發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可顯著降低殘余膽固醇(定義為VLDL和IDL中的膽固醇)。MARINE和ANCHOR[26]研究也表明，每天服用4 g二十八烷基乙基可以使患者血清殘粒脂蛋白降低25%～30%, 且在高脂血癥、使用他汀類(lèi)藥物的患者中，此作用更加明顯。另有研究[26]表明，在基線(xiàn)甘油三酯為65～17 mmol/L(500～1 500 mg/dL)的患者中，使用新型促ω-3藥物icosabutate 600 g/d, 可使患者血脂下降34%。另一種有希望的藥物是前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/9型抑制劑(PCSK9抑制劑) alirocumab, 在最近一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)的研究[27]中發(fā)現(xiàn)，alirocumab與安慰劑(在他汀類(lèi)藥物之上)相比，除了降低患者LDL之外，還可使患者殘粒脂蛋白膽固醇降低42%～52%。

目前主要的新型調(diào)脂藥物主要有以下幾種: ① APOC3抑制劑: APOC3基因位于第11號(hào)染色體A I/CllI/A1V基因簇內(nèi)，編碼APOC3。TG在血漿中降解的關(guān)鍵酶為L(zhǎng)PL, APOC3通過(guò)抑制LPL的活性從而調(diào)節(jié)肝臟對(duì)RLP-C的攝取。對(duì)于A(yíng)POC3基因異常的患者，非空腹TG下降44%可使冠心病的風(fēng)險(xiǎn)下降41%[28]。② ω-3脂肪酸: 目前主要用于降低TG>5 mmol/L患者的血脂，用以預(yù)防胰腺炎的發(fā)生。薈萃分析[29]顯示，在冠心病的二級(jí)預(yù)防中應(yīng)用ω-3脂肪酸能顯著降低猝死、心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)，但不能降低全因病死率或卒中事件。③ PCSK9抑制劑: PCSK是一種分泌性絲氨酸蛋白酶，可以與LDL受體結(jié)合并減少肝細(xì)胞表面LDL受體數(shù)量，由于RLP也可以與LDL受體結(jié)合，故PCSK9抑制劑可通過(guò)增加肝細(xì)胞表面LDL受體的數(shù)量，促進(jìn)肝臟對(duì)LDL、RLP的清除，也被認(rèn)為具有潛在的降低RLP-C的能力[30]。

6 小 結(jié)

殘粒脂蛋白膽固醇作為反映動(dòng)脈粥樣硬化的一個(gè)新穎指標(biāo)，通常也被認(rèn)為是低密度脂蛋白經(jīng)治療達(dá)標(biāo)冠心病患者的主要?dú)埩麸L(fēng)險(xiǎn)之一。殘粒脂蛋白膽固醇與低度炎癥有關(guān)，高殘粒脂蛋白膽固醇血癥患者的C反應(yīng)蛋白可輕度增高，值得臨床醫(yī)生關(guān)注。同時(shí)，使用APOC3抑制劑、PCSK9抑制劑、ω-3脂肪酸降低患者血漿殘粒脂蛋白膽固醇濃度可能使患者長(zhǎng)期獲益。