血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑在心力衰竭中的研究進展

張龍飛 王鵬 龍積麗 曹雪濱

【關鍵詞】心力衰竭;血管緊張素受體腦啡肽抑制劑;臨床研究

【中圖分類號】R541.6 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2019.30..02

心力衰竭是指心臟結構或功能性疾病導致心室充盈及（或）射血能力受損而引起的一組綜合征，表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水）等。目前認為心衰是慢性、自發(fā)進展性疾病，神經內分泌系統(tǒng)激活導致心肌重構是引起心衰發(fā)生和發(fā)展的關鍵因素，所以目前心衰的治療主要是以腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經系統(tǒng)（SNS）為靶點的神經體液模式，血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）/血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體阻滯劑（ARB）、β受體阻滯劑和醛固酮受體拮抗劑（MRA）成為了心衰治療的“金三角”[1]，即便如此，心力衰竭確診后5年生存率仍低于50%[2]，所以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點勢在必行。

近年來，新一代抗心衰藥物血管緊張素受體腦啡肽抑制劑（ARNI）的出現(xiàn)，給心衰治療帶來了新的方向。它具有獨特的雙重機制：一方面通過抑制RAAS系統(tǒng)減少心血管系統(tǒng)損害，另一方面通過減少利鈉肽系統(tǒng)的降解保護了利鈉肽天然的生理作用，從而發(fā)揮其擴張血管、改善心肌重構等作用。隨著對ARNI的研究越來越深入，它在指南中的地位也在不斷提高。2016年歐洲急慢性心力衰竭診治指南中指出：對于經ACEI、β受體阻滯劑或MRA治療后仍有癥狀的HFrEF患者，可使用ARNI替代ACEI進行治療，以進一步降低心衰住院和死亡風險（Ⅰ，B）[3]。2017年美國心臟病學會（ACC）/美國心臟協(xié)會（AHA）發(fā)布的心衰管理指南則認為：對于NYHA Ⅱ或Ⅲ級，能夠耐受ACEI或ARB的慢性有癥狀的HFrEF患者，推薦以ARNI替代ACEI或ARB，以進一步降低發(fā)病率和死亡率（Ⅰ，B）[4]。我國最新的心力衰竭診斷和治療指南2018同樣推薦以ARNI替代傳統(tǒng)的ACEI/ARB（Ⅰ，B）[5]。 本文將通過最新的臨床研究，對ARNI進行詳細闡述。

1 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的臨床研究

1.1 PARADIGM-HF研究

PARADIGM-HF研究比較了ARNI和ACEI對慢性射血分數(shù)降低心力衰竭（EFrHF）死亡率和發(fā)病率的影響[6]。該研究在全球47個國家的985個中心進行，共納入了8442例患者。主要入選標準為慢性心衰NYHAⅡ-Ⅳ級，左心室射血分數(shù)（LVEF）≤35%，血腦鈉肽（BNP）≥150 pg/mL或N末端B型腦鈉肽原（NT-proBNP）≥600 pg/mL（如果入選前12個月內曾因心力衰竭住院，則BNP≥100 pg/mL或NT-proBNP≥400 pg/mL）。所有患者在隨機化之前都要接受至少4周的ACEI/ARB、β受體阻滯劑的標準化治療，以確?；颊呖赡褪軆煞N藥物的目標劑量[7]。所有入組患者1：1隨機劃分為ARNI組（接受沙庫巴曲纈沙坦200 mg Bid治療）以及ACEI組（接受依那普利10 mg Bid治療），中位隨訪27個月。試驗結果顯示，ARNI進一步降低主要終點風險20%，其中顯著降低心血管死亡風險20%、降低心衰住院風險21%、降低全因死亡風險16%，患者心力衰竭的癥狀和體力活動受限也顯著改善。此外，在該研究中ARNI也顯示出了很好的安全性，相比ACEI，雖然ARNI治療組中癥狀性低血壓發(fā)生率更高，但因低血壓停藥的比例并未增加（0.9%vs.0.7%，P=0.38），咳嗽、高鉀血癥或腎損害的比例也更低，兩組患者在血管性水腫上無明顯統(tǒng)計學差異?？傊?，PARADIGM-HF研究顯示ARNI與ACEI相比可進一步降低心血管死亡風險或心衰住院風險，而且安全性更佳。

1.2 PIONEER-HF研究

AHA2018發(fā)布了PIONEER-HF研究，主要研究內容為急性失代償性心衰（ADHF）患者病情穩(wěn)定后ARNI的應用[8]。該研究的主要入選標準為：因ADHF住院治療（有液體潴留的癥狀和體征）、在過去的6個月LVEF≤40%、NT-proBNP≥1600 pg/mL或BNP≥400 pg/mL（在篩選時）、住院期間病情穩(wěn)定。關于病情穩(wěn)定的標準定義為：（1）在隨機化前6個小時內收縮壓≥100 mmHg，無癥狀性低血壓、利尿劑的靜脈注射劑量未增加、未靜脈注射血管擴張劑;（2）前24小時內未靜脈注射正性肌力藥物。將符合標準的患者隨機分為ARNI組和ACEI組，根據(jù)血壓情況決定其接受沙庫巴曲纈沙坦或依那普利的劑量。研究的主要終點為NT-proBNP水平的變化，與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦顯著降低NT-proBNP水平，8周幅度高達29%，此外沙庫巴曲纈沙坦可顯著降低嚴重臨床結局終點（死亡、心衰再入院、植入左心室輔助裝置或列入心臟移植名單）風險46%，嚴重不良事件（腎功能惡化、高鉀血癥、癥狀性低血壓和血管性水腫）兩組的發(fā)生率相似。

2 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑的臨床應用

2.1 適用人群

結合PARADIGM-HF研究的納入及排除標準，ARNI主要適用于用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭（NYHA Ⅱ～Ⅳ級，LVEF≤40%）成人患者，并且已接受規(guī)范的醛固酮受體拮抗劑及β受體阻滯劑治療、收縮壓≥100 mmHg、預計腎小球濾過率（eGFR）≥30 mL/min/1.73 m2、血清鉀≤5.2 mmol/L。雖然在該研究中規(guī)定了BNP或NT-proBNP的納入標準，但考慮大多數(shù)HFrEF患者超過這些閾值，且沒有理論依據(jù)支持ARNI在低于閾值時無效，所以并沒有對患者BNP或NT-proBNP水平做具體限定[9]。而PIONEER-HF研究結果則顯示，ARNI支持急性失代償后穩(wěn)定的HFrEF患者在院內起始沙庫巴曲纈沙坦治療，無論患者既往是否使用過ACEI/ARB，無論既往是否被診斷過心衰，進一步擴大了ARNI的適用范圍。

2.2 使用方法

由于與ACEI合用時存在血管性水腫的潛在風險，ARNI禁止與ACEI合用。如果從ACEI轉換成ARNI，距離ACEI最后一次用藥時間至少間隔36小時。在之前應用中、高劑量ACEI/ARB（相當于依那普利≥10 mg Bid或纈沙坦≥80 mg Bid）的患者中，起始劑量一般為100 mg Bid，在之前未應用或應用低劑量ACEI/ARB（相當于依那普利<10 mg Bid或纈沙坦<80 mg Bid）的患者中，起始劑量一般為50 mg Bid。患者耐受的情況下，服用2～4周劑量倍增一次，直至目標劑量：200 mg Bid。200 mg Bid的目標劑量是PARADIGM-HF研究證實的獲益劑量，2017年ACC《優(yōu)化心力衰竭治療決策路徑專家共識》特別提出了“目標劑量與最佳預后相關”，因此應盡量保證藥物的目標劑量治療[10]。

2.3 注意事項

在ARNI使用過程中需要密切監(jiān)測血壓，如果發(fā)生低血壓，應考慮調整利尿劑、合用的降壓藥的劑量，并治療導致低血壓的其他病因（如血容量不足）。如果采取這些措施之后低血壓仍持續(xù)存在，則需降低ARNI的劑量或暫時停用。對于腎功能不全的患者，輕度腎功能損害（eGFR 60～90 mL/min/1.73 m2）患者不需要調整起始劑量，中度腎功能損害（eGFR 30～60 mL/min/1.73 m2）患者應考慮起始劑量為每50 mg Bid。重度腎功能損害患者（eGFR<30 ml/min/1.73 m2）不推薦使用。此外應用ARNI治療時可能發(fā)生高鉀血癥，要定期監(jiān)測血清鉀水平并進行適當治療，尤其是對存在高鉀血癥風險因素的患者（如重度腎功能損害、糖尿病、低醛固酮血癥或正在接受高鉀飲食）。

總之，ARNI作為新一代的抗心衰藥物在研究伊始就受到了廣泛關注，而在隨后的各項試驗中充分顯示出了其在改善HFrEF患者預后方面的顯著優(yōu)勢，具有廣闊的發(fā)展前景，得到了各國指南的一致推薦。目前，關于ARNI在射血分數(shù)保留的心衰患者（HFpEF）中的研究也在進行中，PARAMOUNT研究無論是主要終點還是其他指標均顯示出ARNI對HEpEF患者的有益作用，結果包括：改善NT-proBNP水平，減小左心房體積，以及改善左心室心肌形變能力[11]。正在進行中的以心血管疾病和死亡率為硬終點的臨床試驗—PARAGON-HF研究，將進一步探索ARNI在HEpEF患者中是否優(yōu)于ARB以及與ARB相比的安全性，ARNI的未來值得期待。

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本文編輯：趙小龍