關(guān)于一次性使用無菌導(dǎo)尿管的審評要求思考

湛娜

[摘要] 該文對一次性使用無菌導(dǎo)尿管進行介紹，對導(dǎo)尿管的類型和特點進行分析，對與之配合使用的潤滑劑和涂層進行了分類概述，對其監(jiān)管類別、風(fēng)險評估、涉及的國行標(biāo)和指導(dǎo)原則、條例通告進行闡述，并簡要介紹臨床評價關(guān)注點。對其注冊申報時的審評要求、安全性及有效性進行探討，從技術(shù)審評角度展開思考，希望對此類醫(yī)療器械注冊及技術(shù)審評工作有助益。

[關(guān)鍵詞] 導(dǎo)尿管;潤滑劑;技術(shù)審評;風(fēng)險評估

[中圖分類號] R197.39 [文獻標(biāo)識碼] A [文章編號] 1672-5654（2019）12（a）-0180-03

Thinking about the Review Requirements of Disposable Sterile Catheter

ZHAN Na

Center for Medical Device Technology Evaluation， State Food and Drug Administration， Beijing， 100081 China

[Abstract] This article introduces the disposable sterile catheter， analyzes the type and characteristics of the catheter， and classifies the lubricants and coatings used in combination with it， its regulatory categories， risk assessment， the national standards and guidelines， and the notices of the regulations are elaborated， and the clinical evaluation concerns are briefly introduced. Discussing the review requirements， safety and effectiveness at the time of registration， and thinking from the perspective of technical review， I hope to benefit from such medical device registration and technical review work.

[Key words] Catheter; Lubricant; Technical review; Risk assessment

一次性使用無菌導(dǎo)尿管在臨床廣泛應(yīng)用于術(shù)后尿潴留、尿道損傷或梗阻、良性前列腺增生癥、膀胱腫瘤等患者，按用途可分為留置導(dǎo)尿管和間歇導(dǎo)尿管，按照原材料可以為金屬和高分子材料。由于尿道疼痛和觸覺、壓力感受神經(jīng)分布豐富，導(dǎo)尿術(shù)會引起尿道黏膜損傷及導(dǎo)尿管本身帶來的疼痛、刺激、恐懼等問題。為提高導(dǎo)尿成功率同時減輕不適感，臨床常配合使用潤滑劑或者表面涂層，提高表面潤滑性。

在提交注冊申報資料時需要的安全性、有效性文件林林種種，申請人常常容易出現(xiàn)疏忽和遺漏。該文對導(dǎo)尿管的監(jiān)管類別、常用潤滑劑和涂層的臨床應(yīng)用進行概述，對該產(chǎn)品風(fēng)險評估和臨床評價、涉及的國行標(biāo)、指導(dǎo)原則、條例通告進行簡要介紹，對在上市前注冊申報時需要考慮的問題進行全面系統(tǒng)的思考，希望對此類醫(yī)療器械的注冊及技術(shù)審評工作有助益。

1? 導(dǎo)尿管潤滑劑的常見種類

一次性無菌導(dǎo)尿管按照形狀和用途可分為雙腔導(dǎo)尿管和三腔導(dǎo)尿管，導(dǎo)尿管材質(zhì)需要有良好的強度、抗扭結(jié)性、生物相容性、滅菌和包裝適應(yīng)性，原材料多為高分子。常用材質(zhì)有天然乳膠、硅膠、全硅橡膠、硅化乳膠、聚氨酯、聚乙烯、聚四氟乙烯、聚氯乙烯、聚酰胺，這些材料的疏水性使表面潤滑性較差，采用潤滑劑對表面進行處理能夠減輕疼痛、增加留置成功率。

1.1? 傳統(tǒng)常規(guī)潤滑劑

傳統(tǒng)常規(guī)使用的潤滑劑有石蠟油和硅油。液體石蠟油作為常規(guī)導(dǎo)尿潤滑劑，雖然操作簡單、潤滑作用明顯，但是不易排出、易粘附和堵塞在尿道和尿道開口的腺體通道上，易形成尿道狹窄、誘發(fā)尿路感染等缺點[1]。二甲基硅油的不良反應(yīng)報道也日漸增多[2]。

1.2? 麻醉藥物類

麻醉藥物類潤滑劑作為局麻藥減輕導(dǎo)尿時的疼痛感、黏膜水腫等不良刺激引起的應(yīng)激反應(yīng)，直接作用于尿道局部神經(jīng)細胞膜上，穩(wěn)定神經(jīng)組織細胞膜，阻斷黏膜下神經(jīng)末梢沖動產(chǎn)生和傳導(dǎo)，能夠減輕導(dǎo)尿時的恐懼感和不適感，減少留置導(dǎo)尿并發(fā)癥。如利多卡因[3]、丁卡凝膠[4]、鹽酸奧布卡因凝膠[5]、鹽酸達克羅寧[6]。

1.3? 消毒劑類

常用消毒劑碘伏代替無菌石蠟油進行潤滑導(dǎo)管后，尿路感染發(fā)生率明顯降低，同時降低菌血癥、敗血癥及其相關(guān)的死亡率[7-8]。其殺菌原理是碘對細菌微生物的碘化和氧化作用，對大腸桿菌、葡萄球菌、變形桿菌、克雷桿菌屬、假單胞菌屬均有效，還有芽孢、病毒、原蟲、霉菌。

1.4? 凝膠類

常聯(lián)合其他類物質(zhì)共同發(fā)揮作用，如透明質(zhì)酸鈉無毒、低免疫反應(yīng)、高生物相容、生物可分解、人體可吸收的特點，采用層層組裝方式與微凝膠負載抗菌藥物如抗生素或者銀離子的導(dǎo)尿管能夠避免感染的發(fā)生[9-10]。含鎮(zhèn)痛劑凝膠還能減輕全麻手術(shù)患者蘇醒期躁動程度[11]。

1.5? 無菌水

無菌水常與帶有涂層的導(dǎo)尿管配合使用，增加導(dǎo)尿管表面親水性和潤滑度。帶有水凝膠、PVP（聚乙烯吡咯烷酮）涂層可直接用無菌水進行潤滑，但需考慮涂層脫落和吸收的風(fēng)險[12-13]。

1.6? 其他

也有上述幾種潤滑劑的混合物，如舒泰，含有1%鹽酸丁卡因、甘油、黃原膠、二甲基硅油、尼泊金甲、乙脂食用香精及蒸餾水[14]。

2? 導(dǎo)尿管涂層的常見種類

PVP涂層與管壁結(jié)合牢固，以其良好的表面潤滑性和附著持久性在臨床應(yīng)用廣泛，諸如PVP涂層、西羅莫司涂層、銀離子和表面麻醉凝膠涂層、加替沙星聯(lián)合黃柏水凝膠涂層、硅膠涂層等。

3? 監(jiān)管類別

根據(jù)原國家食品藥品監(jiān)督管理總局于2017年8月31日發(fā)布了《醫(yī)療器械分類目錄》（以下簡稱新《分類目錄》），導(dǎo)尿管的監(jiān)管類別14-05-03，自2018年8月1日起施行。導(dǎo)尿管是否帶有潤滑劑或者涂層、潤滑劑或涂層的成分或者發(fā)揮作用的原理不同原則上劃分為不同的注冊單元。涂層表面改性處理方式或表面結(jié)構(gòu)不同而影響產(chǎn)品安全有效的，原則上劃分為不同的注冊單元。產(chǎn)品的主要材料、結(jié)構(gòu)組成、適用范圍相同但潤滑劑不同，且能夠?qū)е庐a(chǎn)品性能指標(biāo)不同時，原則上劃分為不同注冊單元[15]。因此，根據(jù)結(jié)構(gòu)和組成不同分以下4種進行管理，第1種為一般采用高分子材料制成。部分頭端固定有球囊。如：含藥導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅲ類（藥械組合產(chǎn)品）。第2種管身上涂有銀鹽或抗菌成分等涂層。如硝酸銀親水涂層導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅲ類。第3種可將頭端插入膀胱，并向體外導(dǎo)尿。部分管身上涂有潤滑涂層（不含藥物、銀鹽或抗菌成分涂層），浸濕后便于插入，減輕插管痛苦。以上3種均為無菌提供，一次性使用。如無球囊導(dǎo)尿管、雙腔球囊導(dǎo)尿管、三腔球囊導(dǎo)尿管、硅橡膠導(dǎo)尿管、橡膠導(dǎo)尿管、導(dǎo)尿管、硅橡膠帶囊尿道導(dǎo)管、尿道導(dǎo)管、雙氣囊三腔導(dǎo)管、無菌梅花頭導(dǎo)尿引流管、氣囊導(dǎo)尿管、雙囊四腔導(dǎo)尿管、醫(yī)用橡膠導(dǎo)尿管、乳膠導(dǎo)尿管、多腔球囊導(dǎo)尿管、測溫導(dǎo)尿管、乳膠菌狀導(dǎo)尿管、單腔導(dǎo)尿管、雙腔氣囊導(dǎo)尿管、間歇性導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅱ類。第4種采用金屬材料制成。不含潤滑液。非無菌提供。如金屬導(dǎo)尿管、非無菌導(dǎo)尿管，管理類別為Ⅰ類。在提交注冊申報資料時需要明確分類目錄中所屬類別及要求。

導(dǎo)尿管各種潤滑劑以其物理潤滑特性為主，《關(guān)于藥械組合產(chǎn)品注冊有關(guān)事宜的通告》中明確規(guī)定“帶抗菌涂層的導(dǎo)管按醫(yī)療器械進行注冊管理”，但由于不同國家和地區(qū)的監(jiān)管方式存在差異，各種類型產(chǎn)品紛紛涌現(xiàn)，某些藥物涂層、浸漬或結(jié)合外用液體和凝膠產(chǎn)品仍然需要經(jīng)過總局醫(yī)療器械標(biāo)準管理研究所申請產(chǎn)品屬性界定。以藥理學(xué)發(fā)揮作用的需要與藥審中心進行聯(lián)合審評[16-17]。

4? 風(fēng)險評估

在臨床應(yīng)用過程中選擇不合適，就會有氣囊破裂、破損、導(dǎo)尿管滑脫、斷裂、尿道狹窄、損傷、感染、堵塞和疼痛等不良事件的發(fā)生。為避免導(dǎo)尿管破囊、導(dǎo)尿管滑脫等不良事件發(fā)生，以乳膠為材質(zhì)的導(dǎo)尿管需要避免使用親油類潤滑劑，如石蠟。而乳膠類和硅膠類推薦使用二甲基硅油。不同材質(zhì)本身風(fēng)險不同，如天然乳膠易致過敏，聚氨酯材質(zhì)需考慮其中TDI/MDI限量要求和致癌性、聚氯乙烯需考慮增塑劑DEHP的生殖毒性[18]。配合使用潤滑劑時觀察不良反應(yīng)需要排除導(dǎo)尿管因素。標(biāo)簽或者說明書缺陷、器械管理不善均會帶來不可避免的損失和風(fēng)險。如生產(chǎn)潤滑劑的企業(yè)資質(zhì)和認證的問題、屬性界定的問題、不同生產(chǎn)工藝加工過程中小分子物質(zhì)或殘留單體的問題等。已獲批上市各種潤滑劑，種類繁多、功效各異。但卻存在各種弊端和風(fēng)險，涂覆的潤滑劑是暫時的，容易脫落或者溶解吸收，不僅降低潤滑性，而且給人體血液、淋巴、組織間液引入外來物質(zhì)，帶來潛在的風(fēng)險。對于上市后不良事件監(jiān)測、分析和管理，降低潤滑劑使用過程中各種風(fēng)險勢在必行。

5? 涉及的國行標(biāo)、指導(dǎo)原則、條例通告

導(dǎo)尿管適用標(biāo)準YY0325《一次性使用無菌導(dǎo)尿管》，金屬導(dǎo)尿管適用ISO7153、ISO9626，在準備注冊申報資料時需要符合《一次性使用無菌導(dǎo)尿管產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》、GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價系列標(biāo)準》、GB/T14233《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具檢驗方法》、YY/T 0313《醫(yī)用高分子制品包裝、標(biāo)志、運輸和貯存》、YY 0466《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號》。按照不同結(jié)構(gòu)組成和特點劃分不同注冊單元的需要依照總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告。對于是否需要進行臨床試驗進行臨床評價需參照關(guān)于發(fā)布免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄的通告。

6? 臨床評價

普通導(dǎo)尿管結(jié)構(gòu)簡單、產(chǎn)品成熟，管理類別為Ⅰ類的進行備案不需要進行臨床評價，為Ⅱ類的大部分列入《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》（以下簡稱《目錄》）產(chǎn)品豁免臨床試驗，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準境內(nèi)注冊的《目錄》中醫(yī)療器械的對比說明。除此以外，同品種醫(yī)療器械是指與申報產(chǎn)品在基本原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、生產(chǎn)工藝、性能要求、安全性評價、符合的國家/行業(yè)標(biāo)準、預(yù)期用途等方面基本等同的已獲準境內(nèi)注冊的產(chǎn)品。申報產(chǎn)品與同品種醫(yī)療器械的差異不對產(chǎn)品的安全有效性產(chǎn)生不利影響，可視為基本等同。對于管理類別為Ⅲ類的導(dǎo)尿管，采用臨床前評價不足以預(yù)估風(fēng)險的需要進行隨機、對照、非劣效、雙盲臨床試驗，除了需要符合《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》以外，還需要對每種涂層或者潤滑劑的利弊進行觀察和分析，諸如潤滑劑在有效期前是否變質(zhì)、能夠正常發(fā)揮功效;涂層或者潤滑劑是否和導(dǎo)尿管反應(yīng)，在尿液的浸泡下是否容易脫落、吸收。觀察導(dǎo)尿管不同留置時間條件下的完整程度、不良事件發(fā)生情況進行搜集和統(tǒng)計分析。

7? 結(jié)語

導(dǎo)尿管雖然屬于較成熟、風(fēng)險相對較低的產(chǎn)品，但由于與其配合使用的潤滑劑或涂層成分、功能不同，對其審評過程中，安全性及有效性的考慮需要有針對性，除了適用的國家、行業(yè)標(biāo)準，還有需要滿足的物理、化學(xué)、生物性能，以及產(chǎn)品有別于其他普通產(chǎn)品存在的風(fēng)險點進行評價，配合和依據(jù)注冊單元劃分規(guī)則進行申報，以利于產(chǎn)品順利上市。

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（收稿日期：2019-09-02）