職業(yè)性接觸異噻唑啉酮致中毒性肝病死亡1例

任興華，沈瑞鵬，2，李延檸，溫歌華，丁潤濤，3，董志斌，姚輝，李如波，張國華，吳旭

（1.中國醫(yī)科大學法醫(yī)學院法醫(yī)病理學教研室，遼寧 沈陽 110122；2.蘇州市吳江區(qū)公安局，江蘇 蘇州 215200；3.濟寧醫(yī)學院法醫(yī)學與醫(yī)學檢驗學院，山東 濟寧 272067）

1 案 例

1.1 簡要案情

某女，33歲，系某化工公司質(zhì)檢員，職業(yè)性接觸辛基異噻唑啉酮與二氯辛基異噻唑啉酮5個月。某年3月23日以“尿黃、皮膚黏膜黃染10d，加重伴乏力2 d”為主訴入院治療。自述3月13日起無明顯誘因出現(xiàn)尿黃，呈豆油色，皮膚黃染，且持續(xù)加重。3月21日開始出現(xiàn)乏力、一過性定向力減退、記憶力減退、手抖動。入院當日檢驗結(jié)果顯示：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（alanine transaminase，ALT） 1 084 IU/L，天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST） 968 IU/L，白蛋白 34.3 g/L，總膽紅素 335.3 μmol/L，直接膽紅素183.7 μmol/L，總膽汁酸 304.7 μmol/L；凝血酶原時間42s；病毒性肝炎免疫檢查：甲型肝炎病毒抗體IgM陰性，丙型肝炎病毒抗原陰性，丙型肝炎病毒抗體陰性，戊型肝炎病毒抗體IgM陰性，乙型肝炎病毒表面抗原陰性，乙型肝炎病毒表面抗體陽性，乙型肝炎病毒e抗原陰性，乙型肝炎病毒e抗體陰性，乙型肝炎病毒核心抗體陽性。3月24日確診為急性重型肝炎。3月26日轉(zhuǎn)入某傳染病醫(yī)院，查體見全身皮膚、黏膜、鞏膜重度黃染，肝掌陰性，未見蜘蛛痣，顏面部及軀干皮膚散在丘疹，無腹壁靜脈曲張，移動性濁音可疑陽性，雙下肢水腫。診斷：急性肝衰竭，肝性腦病，膽囊炎。給予護肝、利膽、解氨等治療，血漿置換術(shù)治療兩次，病情進行性加重。3月30日07：00患者呈中度昏迷，發(fā)熱。4月2日04：05患者臨床死亡。

1.2 尸體檢驗

尸表檢查：全身皮膚彌漫性黃染（圖1A）；面部、頸部、前胸部可見散在點、灶狀皮膚色素沉著，局部結(jié)痂（圖1B）；雙眼鞏膜黃染；后背、雙側(cè)季肋部、大腿根部背側(cè)及臀部散在水泡形成，內(nèi)含黃色漿液。

尸體解剖：雙側(cè)胸腔見橙紅色積液，左側(cè)150mL，右側(cè)200mL；腹腔見2000mL淡紅色積液，含少量膠凍樣物，大網(wǎng)膜、胸膜及腸管漿膜下彌漫點片狀出血；腦組織質(zhì)軟，彌漫性腫脹，回平溝淺；雙肺漿膜光滑，呈灰紅色，漿膜下散在點灶狀出血，切面含液量較多；肝大小為20.0cm×14.5cm×3.5cm，被膜稍皺縮，呈暗紫紅色，質(zhì)地軟，體積小，被膜下散在點灶狀黃褐色變（圖1C），切面呈紫紅色，實質(zhì)內(nèi)散在點狀黃褐色變（圖1D）；雙腎、胰腺、子宮、氣管黏膜均不同程度黃染，多器官灶狀出血。

圖1 尸體檢驗所見

組織病理學檢驗：蛛網(wǎng)膜下腔及腦實質(zhì)靜脈擴張、淤血，局灶性血管周圍出血，神經(jīng)元、膠質(zhì)細胞及血管周圍間隙增寬；部分心肌纖維嗜伊紅染色增強，呈波浪樣改變；局部肺泡腔內(nèi)漿液及炎癥細胞滲出，散在肺泡腔內(nèi)出血，散在透明膜形成；肝小葉結(jié)構(gòu)不清，肝細胞大塊壞死，膽汁淤積，散在灶狀炎癥細胞浸潤，間質(zhì)纖維組織輕度增生（圖2～3）；多器官淤血。

圖2 肝小葉結(jié)構(gòu)不清，肝細胞大塊壞死，膽汁淤積（HE×100）

圖3 肝散在灶狀炎癥細胞浸潤，間質(zhì)纖維組織輕度增生（HE×100）

毒物檢驗：對心血、肝、腦、肺、腎組織進行檢驗，未檢出辛基異噻唑啉酮、二氯辛基異噻唑啉酮及其他常見毒物成分。

死后免疫學檢查：甲型肝炎病毒抗體陰性，戊型肝炎病毒抗原陰性，乙型肝炎病毒表面抗原陰性，乙型肝炎病毒表面抗體陽性，乙型肝炎病毒e抗原陰性，乙型肝炎病毒e抗體陰性，乙型肝炎病毒核心抗體陰性，乙型肝炎病毒核心抗體IgM陰性。

1.3 鑒定意見

本例符合因急性廣泛性肝細胞壞死導致多器官功能障礙而死亡。

2 討 論

通過系統(tǒng)尸體解剖及組織病理學檢驗，本例存在全身皮膚黃染、鞏膜黃染、肺水腫、肺淤血、局灶性肺出血、肺透明膜形成、腦水腫、多器官出血等改變，肝小葉結(jié)構(gòu)不清，肝細胞大塊壞死，膽汁淤積，散在灶狀炎癥細胞浸潤，間質(zhì)纖維組織輕度增生，呈急性廣泛性肝細胞壞死的病理學改變。根據(jù)臨床病歷記載，本例以“尿黃、皮膚黏膜黃染、乏力”為主訴入院，先后診斷為急性肝損害、急性肝衰竭、肝性腦病。綜上所述，分析認為本例符合因急性廣泛性肝細胞壞死導致多器官功能障礙而死亡。

急性廣泛性肝細胞壞死多見于肝炎病毒引起的感染性肝病，也見于其他感染性肝?。òǔ窝撞《就獾钠渌《疽约凹毦?、真菌等其他病原體感染）、自身免疫性肝病以及中毒性損傷[1-4]。本例通過臨床資料記載、系統(tǒng)尸體解剖、組織病理學檢驗、免疫學檢查，可排除感染性肝病及其他肝病的可能，故高度懷疑系中毒性肝病。職業(yè)性中毒性肝病診斷標準[5]的診斷原則中指出，根據(jù)明確的肝毒物職業(yè)接觸史，確切的肝病臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果，以及動態(tài)臨床資料，結(jié)合現(xiàn)場職業(yè)衛(wèi)生學調(diào)查結(jié)果，綜合分析并鑒別診斷后，方可診斷為職業(yè)性中毒性肝病。該標準中急性重度職業(yè)性中毒性肝病的診斷標準為：短期（3個月以內(nèi)）接觸較高濃度肝毒物，出現(xiàn)常規(guī)肝功能試驗ALT超過正常參考值，臨床病情進一步加重，并具有肝性腦??；重度黃疸，血清總膽紅素≥85.5μmol/L；腹水；肝腎綜合征；凝血酶原時間延長大于或者等于正常值的一倍，伴有出血傾向。符合上述5條標準之一者，可診斷為急性重度中毒性肝病。本例排除病毒性肝炎、藥物性肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝病后，具有明確的毒物職業(yè)接觸史和確切的肝病臨床表現(xiàn)、實驗室檢查結(jié)果以及動態(tài)臨床資料，符合標準的分期分級中急性重度中毒性肝病的全部5條，結(jié)合現(xiàn)場職業(yè)衛(wèi)生學調(diào)查結(jié)果，雖然毒物檢驗未能從心血、肝、腦、肺、腎組織中檢出辛基異噻唑啉酮和二氯辛基異噻唑啉酮，但考慮到死者此前已經(jīng)脫離暴露環(huán)境接受臨床治療長達10 d，接受血漿置換術(shù)治療兩次，體內(nèi)上述物質(zhì)已無法通過現(xiàn)有理化手段檢出。同時未檢出其他常見毒物成分，死者出現(xiàn)肝病癥狀前也無服用藥物的記錄，可以認定為上述物質(zhì)的職業(yè)性接觸，并符合職業(yè)性急性重度中毒性肝病的診斷標準。

辛基異噻唑啉酮、二氯辛基異噻唑啉酮均屬于異噻唑啉酮類化合物。該類化合物作為卡松防腐劑（KathonTMCG）的主要成分，具有高效、低毒、藥效持續(xù)時間長、對環(huán)境安全等優(yōu)點而廣泛應(yīng)用于涂料、染料、化妝品等化工產(chǎn)品中[6]。但其問世以來，人們漸漸認識到，使用添加了卡松防腐劑的化妝品可以引起過敏[7]。含有卡松防腐劑的污水進入自然水體后，會影響水體中的魚類，誘導睪丸生殖細胞的凋亡[8]。DEKKER等[9]的研究結(jié)果表明，異噻唑啉酮類化合物能夠抑制Hep G2人肝癌細胞系的生長。國內(nèi)外關(guān)于卡松防腐劑的藥物代謝動力學研究目前主要集中于水生動物方面[6，8-9]。對此類案件的法醫(yī)學鑒定，應(yīng)根據(jù)尸體檢驗、組織病理學檢驗、毒（藥）物檢驗結(jié)果，并結(jié)合臨床資料進行綜合分析。