膽管細(xì)胞型膽汁淤積診治進(jìn)展

梁巨波，苗琪，馬雄

膽汁淤積是指肝內(nèi)外各種原因造成的膽汁形成、分泌和排泄障礙，膽汁不能正常流入十二指腸而進(jìn)入血液循環(huán)的病理狀態(tài)。臨床可表現(xiàn)為黃疸、皮膚瘙癢、尿色加深、糞便顏色變淺和疲勞等癥狀，血清堿性磷酸酶和γ谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶水平升高，病情進(jìn)展后可出現(xiàn)高膽紅素血癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致肝衰竭，甚至死亡[1]。以膽汁淤積為主要表現(xiàn)的肝膽疾病統(tǒng)稱為膽汁淤積性肝病。根據(jù)細(xì)胞損害部位可將其分為肝細(xì)胞型和膽管細(xì)胞型，其中膽管細(xì)胞型膽汁淤積性肝病主要是由膽管細(xì)胞損害造成膽管漸進(jìn)性破壞，進(jìn)而導(dǎo)致膽汁分泌障礙以及肝內(nèi)持續(xù)慢性炎癥反應(yīng)，并逐步進(jìn)展為膽汁性肝硬化和終末期肝病。

1 膽管細(xì)胞型膽汁淤積性肝病的發(fā)病機(jī)制

膽汁由水、膽鹽、膽固醇、膽色素和卵磷脂等眾多物質(zhì)組成，在體內(nèi)發(fā)揮消化和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用。最初，肝細(xì)胞以膽固醇為原料合成膽汁酸鹽，并與?；撬峄蚋拾彼峤Y(jié)合形成膽汁，經(jīng)由與肝細(xì)胞相鄰的毛細(xì)膽管網(wǎng)絡(luò)分泌入小葉間膽管、左右肝管和膽總管，順著膽道系統(tǒng)下行，在膽道中被進(jìn)一步修飾加工，最后流入小腸，超過(guò)90%膽鹽可通過(guò)門(mén)靜脈循環(huán)重新進(jìn)入肝臟，并再次被分泌入膽管，即膽汁的肝腸循環(huán)。在正常生理狀態(tài)下，膽汁由肝細(xì)胞合成，順著“膽道樹(shù)”下行。近年來(lái)，Jansen et al[2]提出膽管細(xì)胞型膽汁淤積性肝病的發(fā)生發(fā)展大多遵循一個(gè)相同的“上升”病理生理學(xué)模式，尤其是在原發(fā)性膽汁性膽管炎（primary biliary cholangitis,PBC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（primary sclerosing cholangitis,PSC）患者。該理論認(rèn)為，膽汁淤積性肝病在病變過(guò)程中隨時(shí)間推延，在解剖結(jié)構(gòu)上呈自下而上進(jìn)行性發(fā)展，原發(fā)或早期病灶通常位于“下游”的大膽管或小膽管的下游處，而隨著病情逐漸進(jìn)展發(fā)生膽汁淤積時(shí)，膽鹽介導(dǎo)的毒性作用將導(dǎo)致“上游”的毛細(xì)膽管和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞損傷。PBC和PSC這兩種疾病均由膽管的炎癥損傷所導(dǎo)致，PBC主要表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)破壞小葉間膽管及其分支，而PSC則表現(xiàn)為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)破壞肝內(nèi)和肝外大膽管。在膽管受到破壞損傷之后，高濃度的毒性膽汁酸鹽不能正常排出膽道，這些膽鹽聚集在小葉間膽管和毛細(xì)膽管網(wǎng)中，一旦從膽管中泄漏出來(lái)進(jìn)入肝實(shí)質(zhì)則可以導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞發(fā)生損傷。但是，肝臟對(duì)膽汁酸毒性損傷具有很大的耐受和代償能力，就造成了臨床上常見(jiàn)的無(wú)癥狀期。因此，對(duì)于這兩種疾病，盡管在疾病晚期才出現(xiàn)明顯的膽汁淤積伴黃疸，而由膽鹽介導(dǎo)的局部膽管炎和損傷在早期即已經(jīng)發(fā)生。

2 常見(jiàn)膽管細(xì)胞型膽汁淤積型肝病的特點(diǎn)與診斷

自身免疫介導(dǎo)的原發(fā)性膽汁性膽管炎和原發(fā)性硬化性膽管炎是膽汁淤積性肝病最常見(jiàn)的兩種類型，均由膽管壞死性炎癥損傷引起，以持續(xù)性膽汁淤積和慢性炎癥性膽管損傷為特征。

2.1 原發(fā)性膽汁性膽管炎 原發(fā)性膽汁性膽管炎是一種病因不明的由自身免疫介導(dǎo)的慢性膽汁淤積性肝病，以肝內(nèi)中小膽管進(jìn)行性、非化膿性炎癥性破壞為主要特征，并逐漸發(fā)展為肝纖維化和肝硬化，多見(jiàn)于中老年女性，超過(guò)90%患者呈現(xiàn)血清抗線粒體抗體(AMA)陽(yáng)性，肝內(nèi)中小膽管損傷主要是由CD4+、CD8+T細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的一系列針對(duì)膽管上皮細(xì)胞的免疫病理?yè)p傷所導(dǎo)致。因此，肝組織中小膽管周圍可見(jiàn)大量淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)且形成肉芽腫，采用免疫組化法檢測(cè)CD11c可以提高其檢出率，稱為旺熾性膽管病變，是PBC的特征性病理改變[3]。臨床上，當(dāng)滿足下列3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的2項(xiàng)即可確診為PBC：1）存在膽汁淤積的生物化學(xué)指標(biāo)，主要是堿性磷酸酶（ALP）和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）升高；2）血清AMA或AMA-M2陽(yáng)性；3）肝組織學(xué)有特征性的肝內(nèi)小膽管損傷。因此，對(duì)于PBC的診斷來(lái)說(shuō)，通常無(wú)需行肝臟活組織檢查，僅當(dāng)AMA陰性或懷疑合并自身免疫性肝炎（autoimmune hepatitis，AIH）時(shí)才需行肝活檢進(jìn)一步確診。此外，近年來(lái)研究提示AMA陽(yáng)性AKP正常者中大部分存在不同程度的膽管損傷，對(duì)該類患者行肝活檢有利于早期（亞臨床期）PBC的診斷[4]。

2.2 原發(fā)性硬化性膽管炎 原發(fā)性硬化性膽管炎也是一種進(jìn)展性膽汁淤積性肝病，多見(jiàn)于青壯年男性，以肝內(nèi)和肝外進(jìn)展性纖維閉塞性膽管炎為特點(diǎn)，可導(dǎo)致肝內(nèi)和肝外大膽管的破壞，引起膽汁淤積、肝纖維化和肝硬化，常伴有炎癥性腸病。PSC的基本組織學(xué)改變是中等或大膽管（直徑一般大于100 μm）周圍發(fā)生纖維化或膽管上皮變性和萎縮，最終被瘢痕組織所取代，形成膽管周圍同心圓性洋蔥皮樣纖維化以及閉塞性膽管病變，僅少數(shù)病例累及到小膽管[5]。由于PSC主要累及大膽管，肝活檢對(duì)于診斷PSC并不是必須的。因此，PSC的診斷主要依賴于獨(dú)特的膽管影像學(xué)改變，表現(xiàn)為肝內(nèi)外膽管受累。但在膽管影像學(xué)正常的患者中，肝活檢則具有重要的價(jià)值，需通過(guò)病理檢查來(lái)明確診斷小膽管型PSC，確定PSC-AIH重疊綜合征的診斷以及是否需進(jìn)行免疫抑制治療。

2.3 各種膽管細(xì)胞型膽汁淤積性肝病的治療 1）PBC：目前，已經(jīng)有許多藥物試用于PBC，但是熊去氧膽酸（ursodcsoxycholic acid，UDCA）仍然是美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)（AASLD）[6]和歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）[7]推薦首選的一線臨床治療藥物，推薦劑量為每日13～15 mg.kg-1，長(zhǎng)期維持應(yīng)用可顯著改善肝臟血清生化指標(biāo)和組織學(xué)特征，延緩肝纖維化進(jìn)程，延長(zhǎng)肝移植前生存時(shí)間，有益于轉(zhuǎn)歸改善[8]。對(duì)PBC患者在接受UDCA治療1年后通過(guò)評(píng)估生化指標(biāo)的應(yīng)答情況進(jìn)行個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層，發(fā)現(xiàn)仍有35%～40%PBC患者由于重疊AIH或者伴有膽管缺失，因此在接受UDCA治療后無(wú)良好的生化學(xué)應(yīng)答，但對(duì)于此類UDCA不完全應(yīng)答或不耐受的患者，目前尚無(wú)統(tǒng)一的治療方案，部分二線治療藥物如貝特類藥物和奧貝膽酸在臨床研究中顯示出一定的療效，可考慮用于此類患者的治療，但其長(zhǎng)期療效仍有待進(jìn)一步驗(yàn)證。近年來(lái)，多項(xiàng)研究報(bào)道了貝特類藥物聯(lián)合UDCA治療可用于治療應(yīng)答不完全的PBC患者，最新研究顯示聯(lián)合使用苯扎貝特和UDCA能夠提高生化學(xué)緩解率，顯著改善ALP、總膽紅素、ALT水平及肝臟硬度，且對(duì)瘙癢有一定的治療作用[9，10]。近年來(lái)，應(yīng)用奧貝膽酸（OCA）對(duì)于UDCA應(yīng)答不良的PBC患者也有一定的療效[11，12]，但目前該藥尚未在中國(guó)上市，而且其顯著的不良反應(yīng)是瘙癢，限制了該藥的應(yīng)用[13]。此外,10%～15%PBC患者重疊合并AIH，需要用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑聯(lián)合治療，目前關(guān)于布地奈德治療PBC的報(bào)道較多。臨床試驗(yàn)表明，布地奈德聯(lián)合UDCA治療PBC可顯著改善各項(xiàng)血生化指標(biāo)和組織學(xué)進(jìn)展。因此，對(duì)于組織學(xué)上出現(xiàn)界面炎的PBC患者，可以考慮聯(lián)合應(yīng)用布地奈德治療[14]。但是，由于布地奈德可能增加門(mén)靜脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)，因此對(duì)于有門(mén)靜脈高壓表現(xiàn)或肝硬化的患者不推薦使用[15]。目前，尚未發(fā)現(xiàn)單用其他免疫抑制藥物對(duì)PBC治療有效，包括硫唑嘌呤、環(huán)孢菌素、甲氨蝶呤、青霉胺和秋水仙堿等。與免疫抑制劑相比，生物療法的特異性更強(qiáng)，雖然已被廣泛用于多種其他自身免疫性疾病，但對(duì)于PBC患者的應(yīng)用研究相對(duì)較少，至今尚無(wú)應(yīng)用的依據(jù)[16]。目前，UDCA仍是治療PBC的最主要藥物，未來(lái)應(yīng)致力于開(kāi)發(fā)更多的靶向藥物。

2.4 PSC 目前，尚無(wú)有效治療PSC的藥物，但UDCA是PSC臨床藥物治療方面研究得最為廣泛的。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明標(biāo)準(zhǔn)劑量的UDCA可以降低PSC患者膽汁淤積的生化指標(biāo)水平，但對(duì)患者組織學(xué)進(jìn)展和預(yù)后并無(wú)顯著改善作用。盡管大劑量（＞20 mg.kg-1）UDCA比中小劑量能更好地改善膽管病變和肝組織學(xué)進(jìn)展，可延長(zhǎng)PSC患者的預(yù)期壽命，但可能導(dǎo)致門(mén)脈高壓等并發(fā)癥，增加死亡和肝移植風(fēng)險(xiǎn)而不被推薦使用[17]。通過(guò)抗菌藥物、益生菌或糞便微生物移植調(diào)節(jié)微生物群是近年來(lái)的一種新的治療選擇，目前已有多種抗生素在PSC患者進(jìn)行過(guò)研究，包括萬(wàn)古霉素、甲硝唑、米諾環(huán)素、四環(huán)素。盡管大多數(shù)抗菌藥物治療對(duì)血生化指標(biāo)略有改善，但缺乏長(zhǎng)期臨床效益的證據(jù)。最近的一項(xiàng)臨床研究表明，口服萬(wàn)古霉素對(duì)于兒童PSC-潰瘍性結(jié)腸炎（UC）患者的臨床癥狀和黏膜緩解均有良好的作用[18]。此外，一項(xiàng)多中心的二期臨床研究證明成纖維細(xì)胞因子19類似物可明顯抑制膽汁酸合成、改善肝臟纖維化和肝臟炎癥，不過(guò)對(duì)于堿性磷酸酶水平卻沒(méi)有顯著的影響[19]。值得注意的是，在PSC患者中有接近一半的患者伴有膽道嚴(yán)重狹窄。對(duì)于膽管嚴(yán)重狹窄的PSC患者進(jìn)行內(nèi)鏡下氣囊擴(kuò)張可顯著改善PSC患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量[20]。對(duì)于進(jìn)展到晚期肝硬化的PSC患者，肝移植是目前較好的治療方法。

綜上所述，膽汁淤積性肝病包括肝細(xì)胞型和膽管細(xì)胞型。因此，掌握膽汁淤積的病因?qū)υ摬〉脑\斷和治療具有重要的指導(dǎo)價(jià)值，臨床診斷治療時(shí)需要對(duì)患者情況進(jìn)行綜合考慮，規(guī)范治療方案，以期取得最佳的治療效果[21]。