海馬區(qū)保護(hù)治療小細(xì)胞肺癌全腦照射的研究進(jìn)展

朱詩佳 綜述 徐向英 審校

小細(xì)胞肺癌(Small cell lung cancer，SCLC)患者約15%～20%初診時已有腦轉(zhuǎn)移，超過80%的患者最終會進(jìn)展為腦轉(zhuǎn)移。即使治療后達(dá)完全緩解(Complete response，CR)的局限期SCLC患者，腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率仍高達(dá)50%左右。存活2年以上的患者，其發(fā)生率可達(dá)60%～70%。全腦放療(Whole brain radiotherapy，WBRT)是肺癌腦轉(zhuǎn)移的標(biāo)準(zhǔn)治療。全腦預(yù)防性照射(Prophylactic carnial irradiation，PCI)是預(yù)防SCLC腦轉(zhuǎn)移的有效治療手段，可顯著降低腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，并提高總生存率，3年總生存率可提高約5.4%[1]。2008年Slotman等[2]的一項Ⅲ期臨床研究表明，對于治療有效的廣泛期SCLC患者接受PCI后可使腦轉(zhuǎn)移率由40.4%下降為14.6%，1年OS從13.3%提高至27.1%。隨著治療技術(shù)的提高及治療手段的規(guī)范，SCLC患者生存期的延長，WBRT引起的神經(jīng)認(rèn)知功能(Neurocognitive function，NCF)的損傷越來越引起人們的重視。大量的研究表明，海馬區(qū)照射與NCF損害明顯相關(guān)[3-5]。因此，實施海馬保護(hù)降低SCLC患者的NCF損傷，是近年來研究的方向和熱點之一，現(xiàn)就海馬區(qū)保護(hù)在SCLC的WBRT中研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 全腦放療后主要毒副作用是導(dǎo)致海馬損傷引起神經(jīng)認(rèn)知功能下降

1.1 全腦放療對神經(jīng)造成的損害

WBRT期間的急性反應(yīng)主要是放療所致的腦組織水腫引起的頭疼、嘔吐等癥狀，通常放療期間給予脫水等對癥處理后可緩解。晚期的放療反應(yīng)主要是NCF損傷，表現(xiàn)為記憶力下降、注意力集中不良、視覺空間困難、執(zhí)行規(guī)劃能力困難、運動控制能力降低及生活質(zhì)量下降等，嚴(yán)重者可能出現(xiàn)腦萎縮[6-7]。

1.2 海馬與NCF的關(guān)系及放療的影響

人類新記憶的形成與位于海馬齒狀回顆粒下層的神經(jīng)干細(xì)胞(Neurual stem cell，NSC)有關(guān)，這些細(xì)胞具有有絲分裂活性且對放療敏感。動物研究表明，成年后由側(cè)腦室下區(qū)和齒狀回顆粒下區(qū)的NSC前體來產(chǎn)生新的神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞，這些細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷修復(fù)中起著重要作用[8]。Sato等[9]將幼鼠全腦行單次8 Gy照射，3個月后幼鼠出現(xiàn)了NCF損傷，將標(biāo)記的神經(jīng)干細(xì)胞和祖細(xì)胞移植到幼鼠海馬內(nèi)，使放療后的幼鼠神經(jīng)功能損傷減輕甚至恢復(fù)正常。Gondi等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，在對低級別腦瘤行放療后，雙側(cè)海馬受到的放療劑量與NCF損傷存在關(guān)系。Redmond等[4]研究了NSC及顳葉放療劑量與NCF的關(guān)系，19例接受WBRT的患兒，處方劑量范圍為12～59.4 Gy，與55例正常兒童神經(jīng)功能進(jìn)行對比，患兒行WBRT后，海馬和顳葉放療劑量增加與NCF下降相關(guān)。因此，放療造成海馬內(nèi)NSC的損傷，影響著NCF。

1.3 海馬保護(hù)可有效減少NCF損傷

Kristin等[10]的一項前瞻性研究評價了局限期SCLC行海馬保護(hù)的PCI治療后對認(rèn)知功能的影響。該研究納入了20例局限期SCLC患者，照射劑量為25 Gy/10次，平均海馬劑量限制<8 Gy。以自身為對照組，在PCI前、PCI后的6個月和12個月分別進(jìn)行了一系列神經(jīng)功能及生活質(zhì)量測試。結(jié)果表明與PCI前相比，PCI后的6個月或12個月的任何測試數(shù)據(jù)都沒有明顯的下降。即行海馬保護(hù)的PCI治療后，患者的認(rèn)知功能未見明顯下降。同樣Lin等[11]納入25名接受海馬保護(hù)的WBRT患者，均行NCF評估(包括記憶、執(zhí)行功能和神經(jīng)運動速度)，隨訪4個月后，患者NCF未見明顯變化。Gondi等[12]對113例腦轉(zhuǎn)移患者行海馬區(qū)保護(hù)的WBRT前瞻性研究中，照射劑量為30 Gy/10次，結(jié)果表明實施海馬保護(hù)的WBRT對患者記憶功能和生活質(zhì)量的提高起到一定作用。

2 海馬區(qū)的轉(zhuǎn)移率

1.1 首診時海馬區(qū)的轉(zhuǎn)移率

WBRT造成海馬區(qū)損害與NCF下降有關(guān)，采用海馬保護(hù)技術(shù)能夠降低NCF損傷的發(fā)生。腦轉(zhuǎn)移患者的海馬區(qū)轉(zhuǎn)移率是近年來關(guān)注的關(guān)于海馬保護(hù)的焦點。Harth等[13]研究回顧了100例患者，共856個腦轉(zhuǎn)移灶，海馬體內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶占0.4%，海馬體轉(zhuǎn)移的患者占3%。Gondi等[14]也回顧性研究了371例腦轉(zhuǎn)移患者，共1133個腦轉(zhuǎn)移灶，海馬周圍5 mm內(nèi)有轉(zhuǎn)移灶的患者占8.6%，海馬周圍5 mm內(nèi)的轉(zhuǎn)移灶則占總體腦轉(zhuǎn)移灶的3%，且海馬體無轉(zhuǎn)移灶。該研究還發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤體積每增加1 cm3，海馬區(qū)轉(zhuǎn)移風(fēng)險則增加1.02倍(95%CI：1.006～1.034)。Marsh等[14]回顧分析了107例患者，共697個腦轉(zhuǎn)移灶，SCLC患者的比例為10.3%。其中16例轉(zhuǎn)移灶(2.29%)累及海馬，20例(2.86%)累及邊緣葉，寡轉(zhuǎn)移患者的邊緣葉轉(zhuǎn)移率為13.8%，非寡轉(zhuǎn)移患者為86.2%。同樣Wan等[16]也回顧了488例肺癌患者，2270個轉(zhuǎn)移灶，所有腦轉(zhuǎn)移灶中海馬受累率為0.3%，海馬轉(zhuǎn)移的患者率1.4%。在海馬轉(zhuǎn)移灶中，寡轉(zhuǎn)移患者1例(14.3%)，非寡轉(zhuǎn)移患者6例(85.7%)。

Ghia等[17]研究回顧分析了100例腦轉(zhuǎn)移患者，共272個腦轉(zhuǎn)移瘤。這100例患者中，海馬周圍5 mm以內(nèi)的轉(zhuǎn)移率為3.3%，病灶距海馬周圍15 mm之外的區(qū)域轉(zhuǎn)移率為86.4%。說明海馬周圍5 mm以內(nèi)的區(qū)域轉(zhuǎn)移率低，大部分轉(zhuǎn)移灶的位置均距海馬體較遠(yuǎn)，同時也推薦在勾畫海馬區(qū)時，海馬周圍外擴5 mm較合適。

1.2 施行海馬區(qū)保護(hù)后其轉(zhuǎn)移率

RTOG 0933研究[12]納入了113例腦轉(zhuǎn)移瘤患者行海馬保護(hù)的WBRT，照射劑量為30 Gy/10次，平均海馬劑量限制<9 Gy，隨訪6.8個月后，67例出現(xiàn)顱內(nèi)轉(zhuǎn)移中有3例在海馬保護(hù)區(qū)內(nèi)。Kristin等[10]的一項前瞻性研究納入了20例無腦轉(zhuǎn)移的SCLC患者，均行海馬保護(hù)的PCI治療。照射劑量為25 Gy/10次，平均海馬劑量限制<8 Gy。在隨訪11.6個月后，僅1例患者出現(xiàn)了海馬周圍5 mm以內(nèi)區(qū)域的轉(zhuǎn)移，海馬體無轉(zhuǎn)移。

不管是首診還是施行海馬區(qū)保護(hù)后，海馬區(qū)均顯示較低的轉(zhuǎn)移率。轉(zhuǎn)移的發(fā)生與腦轉(zhuǎn)移瘤的體積有相關(guān)性，腦轉(zhuǎn)移瘤體積越大，海馬區(qū)的轉(zhuǎn)移率越高；與腦轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量也有關(guān)，寡轉(zhuǎn)移患者的海馬區(qū)轉(zhuǎn)移率相對較低。因此，保護(hù)海馬區(qū)的照射對WBRT后顱內(nèi)腫瘤的控制率影響較小，尤其適合寡轉(zhuǎn)移及PCI患者。

3 海馬區(qū)保護(hù)的劑量學(xué)及技術(shù)

海馬的解剖位置位于側(cè)腦室外側(cè)，顳葉的腹內(nèi)側(cè)方。過去的常規(guī)放療難以實現(xiàn)海馬保護(hù)，隨著精準(zhǔn)放療的出現(xiàn)，包括調(diào)強放射治療(Intensity modulated radiation therapy，IMRT)、容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強放療(Volumetric modulated arc therapy，VMAT)和螺旋斷層放療(Helical tomotherapy，TOMO)，讓靶區(qū)得到更好的劑量適形度和均勻度，危及器官的受累劑量更小，也使海馬區(qū)避讓技術(shù)成為可能[18-19]。Gondi等[20]研究了海馬劑量與NCF損傷的關(guān)系。分別在治療前和治療后18個月用Wechsler記憶測試表對患者進(jìn)行NCF評估。發(fā)現(xiàn)40%雙側(cè)海馬生物等效劑量2 Gy(Biologically equivalent doses in 2-Gy fractions，EQD2)劑量>7.3 Gy時，患者有明顯的長期延遲記憶損害。該研究認(rèn)為行WBRT時，海馬區(qū)組織受量低于7.3 Gy時為安全劑量，NCF損傷較小。Tsai等[21]的研究也支持了這一觀點，該研究是關(guān)于WBRT的海馬劑量學(xué)及海馬保護(hù)后NCF變化的研究。該研究納入了24例行海馬區(qū)保護(hù)的WBRT患者，治療前后同樣采用Wechsler記憶測試表進(jìn)行NCF的評估。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)海馬區(qū)受到照射的面積分別為0%、10%、50%、80%，EQD2劑量分別<12.60 Gy、<8.81 Gy、<7.45 Gy、<5.83 Gy時，治療前后的NCF無明顯變化(P=0.042)；且該研究還發(fā)現(xiàn)左側(cè)海馬的劑量學(xué)對語言記憶影響更大。

Gondi等[22]的另一項研究則比較了TOMO和IMRT實施WBRT的療效。這兩種技術(shù)的靶區(qū)體積覆蓋范圍和危及器官的保護(hù)是相似的，但是TOMO計劃的海馬區(qū)中位劑量和最大劑量分別為5.5 Gy和12.8 Gy，IMRT計劃的海馬區(qū)中位劑量和最大劑量分別為7.8 Gy和15.3 Gy。因此，TOMO行保護(hù)海馬的WBRT時海馬區(qū)劑量更低。Rong等[23]研究比較了IMRT、TOMO和VMAT這三種不同的放療技術(shù)。對10例保護(hù)海馬區(qū)的WBRT患者，分別使用三種方式制定治療方案。IMRT、VMAT及TOMO，海馬保護(hù)區(qū)的平均劑量分別為8.7 Gy、8.6 Gy和8.0 Gy。在劑量學(xué)比較中，TOMO治療的均一性指數(shù)最佳為0.15±0.03(IMRT為0.28±0.04，P<0.005，VMAT為0.22±0.03，P<0.005)。而單次治療的平均時間，IMRT為15 min，TOMO為18 min，VMAT為2.5 min。就劑量分布而言，TOMO為優(yōu)先考慮的治療方式。但對于不能長時間固定體位的患者，VMAT也可以提供足夠的劑量分布。Marsh等[24]研究了TOMO的劑量學(xué)特點。對11例患者行海馬保護(hù)的WBRT，保護(hù)的海馬區(qū)包括海馬體及邊緣葉。無腦轉(zhuǎn)移患者行PCI的照射劑量為30 Gy/15次，腦轉(zhuǎn)移患者WBRT的照射劑量為35 Gy/14次。PCI計劃中，雙側(cè)海馬平均總劑量為12.5 Gy，日劑量為0.83 Gy。雙側(cè)邊緣葉平均總劑量和日劑量分別為17.04 Gy和1.14 Gy。在WBRT計劃中，雙側(cè)海馬的平均總劑量和日劑量分別為14.3 Gy和1.02 Gy。雙側(cè)邊緣葉平均總劑量和日劑量分別為17.91 Gy和1.28 Gy。TOMO可有效地避免海馬及邊緣葉的損傷，并對其余腦區(qū)行均勻的全劑量治療。總之，行WBRT時，IMRT、TOMO和VMAT這三種不同的放療技術(shù)差異并不大，但就劑量學(xué)考慮，TOMO更有優(yōu)勢。

4 小結(jié)與展望

雖然這些臨床試驗的結(jié)果照亮了行PCI時海馬保護(hù)的道路，但還需要更多的前瞻性臨床研究來驗證海馬區(qū)避讓所保留的NCF的益處是否大于局部復(fù)發(fā)風(fēng)險的提高。現(xiàn)代精準(zhǔn)放射治療技術(shù)的運用，可以實行海馬保護(hù)。但海馬的具體勾畫及保護(hù)時的劑量限制仍存在一些問題，需要更多的臨床研究來指導(dǎo)。同時新放療技術(shù)也需要劃入研究范圍內(nèi)。目前有越來越多的前瞻性臨床試驗和長期隨訪正在進(jìn)行，海馬保護(hù)的益處將得到更多的驗證，相信未來這些研究結(jié)果將會對保護(hù)海馬的WBRT有一定的臨床指導(dǎo)價值。