多囊卵巢綜合征和維生素D關(guān)系的研究進展

況翠敏，梁 艷

（重慶市沙坪壩區(qū)婦幼保健計劃生育服務(wù)中心，重慶 400000）

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是一種婦科常見的內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，臨床上主要病變以雄激素分泌過多、卵巢多囊性改變以及少排卵或無排卵等[1]，是導(dǎo)致育齡期婦女月經(jīng)不挑和不孕的主要原因。1935年Stein和Leventhal第一次報道該病，故又稱Stein-Leventhal綜合征。在我國，它的發(fā)病率為5.6%。PCOS的發(fā)病機制與高胰島素血癥、胰島素抵抗及腎上腺內(nèi)分泌等代謝異常有關(guān)，PCOS患者尤其在糖尿?。╠iabetes mellitus,DM）、高血壓（hypertension）、心血管疾?。–ardiovascular diseases,CVD）等疾病的發(fā)病率較高，嚴重的影響日常生活、睡眠及女性健康[2]。雖然高雄激素血癥、遺傳因素、胰島素抵抗及炎癥因子可能在PCOS的發(fā)病機制中發(fā)揮作用，但并不能充分解釋這種臨床表現(xiàn)多樣的異質(zhì)性疾病的病因。

維生素D在體內(nèi)維持鈣磷平衡和預(yù)防治療骨質(zhì)疏松癥發(fā)揮著至關(guān)重要。近年來，研究發(fā)現(xiàn)低水平的維生素D與DM、CVD、癌癥和自身免疫疾病發(fā)病密切有關(guān)。隨著人類對維生素D研究深入，認識到維生素D可以調(diào)節(jié)動物和人類的生殖。低水平的維生素D會加重PCOS患者臨床癥狀。如胰島素抵抗（Insulin resistance，IR）、高雄激素血癥（Hyperandrogenemia）、月經(jīng)不調(diào)及不孕等癥狀。近年來，關(guān)于維生素D與PCOS的之間關(guān)系研究比較熱，現(xiàn)本文對維生素D與PCOS的相關(guān)性研究進展作一介紹。

1 維生素D體內(nèi)代謝

維生素D是一種類固醇衍生物，主要以兩種形式進入體內(nèi)，維生素D2（麥角骨化醇）和維生素D3（膽骨化醇），故維生素D中的D代表D2或D3。D3主要是皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射后形成。維生素D3在體內(nèi)經(jīng)過兩次羥基化反應(yīng)，第一次羥基化在肝臟中生成25(OH)D，第二次羥基化在腎臟中進行，生成1，25(OH)2D3，血漿中1，25(OH)2D3與維生素D結(jié)合蛋白結(jié)合后，結(jié)合產(chǎn)物到達靶器官后，與維生素D受體結(jié)合，導(dǎo)致細胞產(chǎn)生電位興奮，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。維生素D在人體血液中的主要存在形式是25(OH)D，它是評估維生素D水平的主要生理指標。當前國際公認的維生素D水平劃分標準是：充足為高于30 ng/mL（含等于）、不足為20～29.9 ng/mL、缺乏為低于20 ng/mL。

維生素D缺乏在全世界內(nèi)普遍存在，10%～60%的成年人血清25(OH)D水平處于維生素D缺乏狀態(tài)。維生素D的缺乏可導(dǎo)致人體多個系統(tǒng)功能異常，使得代謝性疾病、CVD、免疫性疾病以及感染性疾病等的發(fā)生。近幾年來，國外研究表明維生素D不足、缺乏與PCOS之間存在一定的關(guān)聯(lián)。與健康女性相比，PCOS患者的維生素D不足更常見，大部分PCOS患者的血清維生素D水平低于20 pg/L[3]。部分研究表明，維生素D水平高低與PCOS患者肥胖、IR、高雄激素血癥以及CVD等并發(fā)癥存在一定的關(guān)聯(lián)系性[4]。

2 維生素D與PCOS患者IR關(guān)系

PCOS是內(nèi)分泌代謝紊亂性疾病，他的主要臨床表現(xiàn)之一就是IR。PCOS患者比正常人更易患2型糖尿病、糖耐量異常及代謝性綜合征等[5]。維生素D水平與定量胰島素敏感檢測指數(shù)(QUICKI) 呈正相關(guān)，與穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負相關(guān)。由于IR與肥胖患者自身緊密相關(guān)，推測肥胖因素在維生素D與IR的相關(guān)性中起到誘發(fā)性作用。Moreno-Santos等人[6]通過對肥胖的PCOS患者研究發(fā)現(xiàn)，維生素D能夠調(diào)節(jié)和激活胰島素生長結(jié)合蛋白3，通過這種調(diào)節(jié)途徑，可以有效抑制肥胖患者的脂肪進一步堆積，從而降低IR的作用。此外還有研究發(fā)現(xiàn)維生素D與IR呈負相關(guān)關(guān)系，與體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、體脂含量及腰臀比無關(guān)[7]，經(jīng)過校正上述因素后，維生素D與IR還存在相關(guān)性。

迄今為止關(guān)于維生素D影響IR的機制仍未得到很好的闡明。1，25(OH)2D3（維生素D的活性形式）激活人胰島素轉(zhuǎn)錄基因，增強胰島素的合成和釋放,從而增加了胰島Beta細胞中維生素D受體表達，參與了Beta細胞功能的調(diào)節(jié)；1，25(OH)2D3通過磷脂酰肌醇3-激酶途徑影響了胰島素受體的表達與功能，從而提升胰島素活性；1，25(OH)2D3也可激活過氧化物酶體增殖物激活δ受體，提高胰島素受體的敏感度；此外，維生素D具有維持細胞外鈣離子濃度恒定作用，可使鈣穿過細胞的細胞膜流動，使得細胞內(nèi)鈣池穩(wěn)定。維生素D可通過改進細胞內(nèi)鈣離子濃度，增加局部的25(OH)D，誘發(fā)引起特殊基因的調(diào)控轉(zhuǎn)錄，從而增加了胰島素敏感度。維生素D缺乏增加甲狀旁腺激素（PTH）分泌，PTH通過血清鈣離子及1，25(OH)2D3水平來調(diào)節(jié)，促進細胞內(nèi)鈣離子濃度升高，產(chǎn)生細胞毒性，從而使得胰島素靶細胞產(chǎn)生IR效應(yīng)。

3 維生素D與高雄激素血癥關(guān)系

Glintborg等[8]觀察性研究發(fā)現(xiàn)高雄激素癥和維生素D存在一定的相關(guān)性，指出在血清中的25(OH)2D3水平比BMI對照組低的多；為[42(13-131)]VS[72(27-196)]nmol/L，多毛癥狀的PCOS患者性與非多毛癥狀的PCOS患者相比，多毛癥狀的PCOS患者維生素D水平降低顯著。研究發(fā)現(xiàn)，56.31%肥胖的PCOS患者中存在血清維生素D水平降低，并且合并總睪酮和硫酸去氫表雄酮（DHAES）水平升高。PCOS患者的血清維生素D水平與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）呈正相關(guān)，而與多毛程度、游離雄激素指數(shù)（FAI）、總睪酮及DHAES水平呈負相關(guān)。Wehr等[9]人的研究中發(fā)現(xiàn)，在校正了BMI后，SHBG和維生素D間的相關(guān)性無明顯差異，說明肥胖是SHBG和25（OH）D的共同決定因素。

4 維生素D與生殖關(guān)系

維生素D在生殖中起著重要的生理作用，在女性生殖系統(tǒng)如卵巢、子宮內(nèi)膜以及胎盤中維生素D受體和維生素D代謝相關(guān)酶均有表達[10]。體外研究表明，維生素D在卵巢類固醇激素的生成中起到重要的調(diào)節(jié)功能作用，維生素D水平與抗繆勒管激素（anti-Mullerian hormone,AMH ）存在相關(guān)性[11]，它參與了AMH信號傳導(dǎo)通路，抑制了卵巢顆粒細胞中AMH的表達，從而提高了卵泡刺激素的敏感度，促進卵泡發(fā)育成熟和排卵。另外，維生素D不足與缺乏與鈣失調(diào)密切相關(guān)，可導(dǎo)致PCOS患者的月經(jīng)紊亂、卵泡發(fā)育受阻和生殖障礙等。Ozkan[12]等人對一組接受了體外受精（IVF）治療的不孕女性患者調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)過校正年齡、種族及BMI，成功妊娠患者體內(nèi)的卵泡液中25(OH) D數(shù)值較高，說明足量的維生素D與升高的妊娠成功率有關(guān)。Wehr等人[13]報道了每周補充20000IU骨化醇治療PCOS，約有50%治療前存在稀發(fā)月經(jīng)、閉經(jīng)癥狀的PCOS患者的癥狀得到改善。

5 維生素D和PCOS患者CVD風(fēng)險的關(guān)系

維生素D缺乏對心血管系統(tǒng)有不利的影響，可增加PCOS患者CAD發(fā)病風(fēng)險。一項Meta分析提示，維生素D水平和心血管危險因素（如高血壓、糖尿病及代謝綜合征）存在負相關(guān)，這些因素包括收縮壓、舒張壓、C-反應(yīng)蛋白、甘油三酯、總膽固醇、葡萄糖及瘦素等。一項針對PCOS患者（n=206例）的研究發(fā)現(xiàn)，有代謝綜合征的PCOS患者比無代謝綜合征PCOS患者血清25( OH)D水平低（17.3ng/mL VS 25.8ng/mL,P<0.05）。一系列小規(guī)模非對照的研究中發(fā)現(xiàn)，使用維生素D治療可使血液中的三酰甘油、HDL水平降低，提示維生素D可以改善CVD[14]。Sathyapalan等人[15]研究阿托伐他汀治療PCOS臨床療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用阿托伐他汀20 mg進行治療3個月，PCOS患者的25(OH)D水平從45.9nmol/L升高到到60.8nmol/L，而對照組數(shù)值維持在41.8 nmol/-L44.8nmol/L之間，改變不明顯，說明他汀類可改善PCOS患者的維生素D水平。增加的25(OH)D值與C-反應(yīng)蛋白的減少有關(guān)，但與總膽固醇、甘油三脂、HOMA-IR、游離雄激素指數(shù)無關(guān)。

6 維生素D受體基因多態(tài)性與PCOS患者關(guān)系

維生素D受體( vitamin D receptor，VDR)是介導(dǎo)1,25(OH),D，發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的核內(nèi)大分子，VDR廣泛存在于體內(nèi)各組織細胞中。據(jù)報道，VDR基因中的一些多態(tài)性，如Taq1，Cdx2，Bsm1，Apa1和Fok1在PCOS婦女中對胰島素分泌和敏感性起著重要作用。發(fā)現(xiàn)VDR Fok1多態(tài)性對2型糖尿病的風(fēng)險具有保護作用，而Bsm1對2型糖尿病的風(fēng)險有促發(fā)作用。此外，據(jù)報道Apa1多態(tài)性可降低維生素D缺乏的風(fēng)險。Dasgupta等[16]人進行了一項研究，以調(diào)查印度婦女中PCOS四種VDR多態(tài)性（Cdx2，Taq1，Apa1和Fok1）的關(guān)聯(lián)模式。他們發(fā)現(xiàn)PCOS和對照女性之間Cdx2多態(tài)性的基因型和等位基因頻率分布存在顯著差異。與病例相比，在對照中觀察到雜合的GA基因型以及Cdx2多態(tài)性的A等位基因的顯著更高的頻率，表明該種單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）對PCOS表型的保護作用。在調(diào)整年齡和體重指數(shù)后，GA基因型攜帶者和A等位基因仍然有保護作用。然而，在其他三種VDR多態(tài)性（Fok1，Taq1和Apa1）和PCOS之間沒有顯著關(guān)聯(lián)。他們進一步檢查了VDR基因型與一些PCOS特異性臨床生化特征之間的關(guān)聯(lián)，并發(fā)現(xiàn)Cdx2基因型與睪酮水平顯著相關(guān)，而Fok1多態(tài)性顯示與不育存在顯著關(guān)聯(lián)。在一項關(guān)于奧地利PCOS女性患者研究中，發(fā)現(xiàn)VDR Cdx2多態(tài)性與較低的胰島素抵抗相關(guān)，并且Apa1多態(tài)性與較低的睪酮水平相關(guān)。然而，其他人沒有發(fā)現(xiàn)PCOS女性和正常對照者之間VDR基因多態(tài)性頻率的顯著差異。此外，研究還發(fā)現(xiàn)，攜帶VDR 1a啟動子多態(tài)性的雜合子1521CG/1012GA單倍型的受試者在PCOS和對照女性中觀察到顯著較低的血清25（OH）D水平。然而，二甲雙胍治療只能有效提高攜帶純合1521G/1012A單倍型的PCOS婦女的血清25（OH）D水平。盡管VDR基因中存在多個多態(tài)性與PCOS相關(guān)，PCOS患者個體研究和meta分析的結(jié)果存在較大分歧，因此，這些VDR基因變異體在胰島素抵抗和PCOS發(fā)病機制中的作用仍然值得商榷。

7 補充維生素D對PCOS患者的影響

當前，有關(guān)補充維生素D對PCOS患者的影響已有多項實驗研究。Thys-Jacobs等[17]人對PCOS患者進行每周補充50000U維生素D2，在2～3個月內(nèi)維生素D恢復(fù)正常水平。研究結(jié)果顯示，在9例月經(jīng)失調(diào)的患者中，有7例患者月經(jīng)周期恢復(fù)正常，2例患者維持原有月經(jīng)周期；有2例PCOS患者成功懷孕。而一項Meta分析表明，補充適量維生素D不能改善PCOS患者的代謝紊亂狀況和激素水平[18]。因此，關(guān)于補充維生素D對PCOS患者的影響還沒有統(tǒng)一的結(jié)論，還需要進一步的研究證實。

綜上所述，PCOS是女性常見的一種內(nèi)分泌紊亂性疾病。在PCOS患者中水平低下普遍存在，維生素D與PCOS患者的肥胖、胰島素抵抗及高雄激素血癥等緊密相關(guān)。當前多數(shù)學(xué)者認為VDR基因多態(tài)性在PCOS發(fā)病、臨床表現(xiàn)發(fā)揮重要作用。而補充維生素D能否改善PCOS患者的癥狀和脂代謝紊亂仍需進一步基礎(chǔ)和臨床科學(xué)試驗驗證。要闡明維生素D與PCOS關(guān)系中每一個環(huán)節(jié)，還需要更多的科研投入，相信隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進步，人們終將揭開它的神秘面紗。