高齡患者IVF卵巢反應性的預測指標探討

嚴永旭，胡衛(wèi)華*

（皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000）

近年來，隨著二孩政策的放開，高齡不孕癥發(fā)病率逐年升高，越來越多的不孕患者選擇了輔助生殖技術(shù)（Assisted reproductive technology，ART）助孕，其中體外受精-胚胎移植（In vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）是其中主要治療手段。IVF-ET中使用超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）方式獲得足夠數(shù)量且質(zhì)量優(yōu)秀的卵子是成功妊娠的關(guān)鍵，因此卵巢反應性成了關(guān)注的熱點。

本文收集皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院生殖中心行IVF高齡患者資料，分析不同水平的血清抗苗勒試管激素（anti-Müllerian hormone， AMH）、基礎促卵泡刺激素（Basic follicle stimulating hormone，bFSH）、基礎雌二醇（Basic estradiol，bE2）、基礎竇卵泡數(shù)（Basic antral follicle，bAFC）對高齡IVF卵巢反應性的預測價值，為合理定制個體化方案，預測高齡患者的IVF結(jié)局提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2016年01月～2019年06月在皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院生殖中心行IVF助孕的不孕患者共92例。排除標準：多囊卵巢綜合征、合并甲狀腺功能異常、高泌乳素血癥、生殖系統(tǒng)腫瘤等內(nèi)分泌疾病及其他全身系統(tǒng)性疾病。進入周期前患者各項檢查未見明顯異常。根據(jù)獲卵數(shù)分為卵巢低反應組（獲卵數(shù)≤5枚）42例，非低反應組50例。

1.2 方法

1.2.1 GnRH-a短效長方案

在黃體期，皮下注射短效促性腺激素釋放激素激動劑（Gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）醋酸曲普瑞林行垂體降調(diào)節(jié)，約14天后抽血達降調(diào)節(jié)標準（雙側(cè)卵巢卵泡直徑＜10 mm，血FSH＜5 mIU/mL、促黃體生成素（Luteinizing hormone，LH）＜5 mIU/mL，血E2＜50 pg/mL，內(nèi)膜＜5 mm）開始超促排卵，根據(jù)患者體重指數(shù)（Body Mass Index，BMI）、AFC、年齡決定GnRH用量，促排期間定期行陰道超聲檢查及抽血測定血清E2、LH、孕酮（Progesterone，P）水平。當2～3個主導卵泡直徑達到18 mm時，結(jié)合血清LH、E2及P的水平，停用Gn，于當日晚間注射絨促性素5000～10000 IU，或者艾澤250 ug。于38 h后行超聲引導下卵泡穿刺。取卵后16～20小時，觀察受精情況，72小時后觀察卵裂期胚胎等級。

1.2.2 標本采集

所有患者在月經(jīng)第2～4天抽取空腹外周靜脈血，采用化學發(fā)光法測定基礎性激素水平，月經(jīng)期隨機抽取外周血測定AMH。

1.2.3 bAFC測量

在月經(jīng)第2～4天對患者行陰道超聲檢查，記錄雙側(cè)卵巢直徑＜10 mm的AFC數(shù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計學處理。各組資料現(xiàn)行正態(tài)分布檢驗，計量資料采用±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義；利用ROC曲線分析各指標預測卵巢反應性的價值。

2 結(jié) 果

2.1 兩組間各參數(shù)比較

兩組間患者年齡、BMI、不孕年限、基礎LH、Gn用量、優(yōu)胚率，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），AMH、bFSH、bE2、bAFC、獲卵數(shù)差異有統(tǒng)計，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。（見表1）

表1 兩組間卵巢儲備和其他指標比較

2.2 AMH、bFSH、AFC預測高齡患者卵巢低反應發(fā)生的ROC曲線分析

對表1數(shù)據(jù)進行兩兩樣本獨立T檢驗后，因分組是按獲卵數(shù)來定的，因此，除獲卵數(shù)以外兩組間差異有統(tǒng)計學意義的指標有AMH、bFSH、bE2、bAFC。AMH、bFSH、bE2、bAFC預測高齡患者卵巢低反應的受試者工作特征（Receiver operating characteristic，ROC）線下面積（area under curve，AUC）分別為0.927、0.316、0.451、0.931（圖1）。根據(jù)約登指數(shù)找到Log（p）對卵巢低反應的最佳診斷界值，結(jié)果顯示AMH的最佳截斷點在1.16，其靈敏度為86%，特異度為85.7%。bAFC的截斷點在9，其靈敏度為80%，特異度為92.9%（表2）。

圖1 AMH、bFSH、bE2、bAFC預測高齡患者卵巢低反應的ROC曲線

表2 AMH和bAFC預測高齡患者卵巢低反應的靈敏度、特異度及各指標的截斷點（%）

3 討 論

1958年國際婦產(chǎn)科聯(lián)合協(xié)會（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）將年齡在35歲以上的產(chǎn)婦定義為“高齡產(chǎn)婦”[1]。目前研究發(fā)現(xiàn)年齡是影響女性生育力及妊娠結(jié)局的獨立危險因素，因此中華醫(yī)學會生殖醫(yī)學分會將年齡≥35歲的女性作為女性生殖高齡的分界線[2]。高齡患者IVF易發(fā)生卵巢低反應，主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡數(shù)量少、Gn用量增多、血雌激素值降低、獲卵數(shù)量減少、周期取消率增高和臨床妊娠率低。沒有足夠優(yōu)秀的卵子是IVF不良結(jié)局的重要因素。因此高齡患者選擇IVF助孕時，獲得足夠數(shù)量且質(zhì)量優(yōu)良的卵子很重要，本研究針對高齡患者獲卵數(shù)量進行分組討論，探討有效預測獲卵數(shù)的預測指標。

在輔助生殖技術(shù)中，個體化基于卵巢反應性的預測，這就取決于女性的卵巢儲備。目前常見的卵巢儲備的預測指標有AMH、bFSH、bE2、bAFC、年齡[3]，有研究認為評估卵巢功能最有用的方法是超聲檢查的AFC、血清中的AMH及第三天bFSH血值[4]。文獻綜述表明，AFC和AMH是目前確定的最敏感的卵巢儲備指標，是規(guī)劃個性化COS方案的理想選擇[5]。1998年就開始使用ACF預測卵巢反應性，測定最佳時間在月經(jīng)周期的2～5天，計數(shù)雙側(cè)卵巢直徑10mm以內(nèi)的卵泡數(shù)量，以雙側(cè)AFC數(shù)量在5～7個為診斷POR的截點，且AFC診斷卵巢反應性準確率高，操作簡單、無創(chuàng)、成本低[6]。

楊旭輝等[7]隨機選擇179例IVF的患者研究分析認為AMH、AFC、FSH、年齡等指標均可用于預測卵巢反應性，AMH和年齡聯(lián)合作為卵巢低反應預測指標效果優(yōu)于單獨預測。Haiyan Zheng等[8]通過4017個IVF周期發(fā)現(xiàn)，AMH可有效預測周期取消率和獲卵數(shù)，但對于妊娠結(jié)局預測價值相對較低，AMH值約1.0±0.3 ng/mL可用于預測IVF中卵巢反應差。Scheffer等認為年齡和AMH可有效預測卵巢反應性[9]。2011年一項前瞻性研究表明[10]，AMH和基礎FSH是回收卵母細胞數(shù)量和卵巢過度反應發(fā)生率的統(tǒng)計學有效預測指標，而AMH可單獨作為卵巢低反應的主要預測指標。

Baker等[11]通過多中心數(shù)據(jù)，納入178名首次進行IVF的患者，判斷POR患者的AMH值截點，結(jié)果顯示POR患者的平均AMH值為0.74 ng/mL，而正常反應者為3.2 ng/mL，預測POR的特異性為90%的AMH截點為0.93 ng/mL，相關(guān)靈敏度為74.1%。Melado Vidales L等[12]研究發(fā)現(xiàn)，卵泡中期的AMH濃度可預測卵母細胞產(chǎn)生數(shù)量，該標記是卵泡生長過程中預測IVF結(jié)果的唯一有效的卵巢儲備指標，AMH-HCG水平可以預測胚胎質(zhì)量，COH期間AMH水平可以為個體化治療，預測COH結(jié)果提供幫助。

綜上所述，AMH和AFC在預測卵巢反應性上有效。本研究針對高齡患者，結(jié)果顯示AMH和bAFC有效預測價值。但本研究樣本數(shù)量少，仍需進一步擴大樣本探討預測價值的可靠性。