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      重癥手足口病列線圖預(yù)測(cè)模型的建立

      2019-01-31 02:41:16馮慧芬黨德建易佳音
      關(guān)鍵詞:線圖子集重癥

      黃 平,馮慧芬,王 芳,黨德建,王 斌,趙 敬,易佳音

      1) 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院消化科 鄭州 450052 2) 鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染科 鄭州 450051 3) 鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院感染控制科 鄭州 450052

      手足口病(hand-foot-mouth disease,HFMD)是由腸道病毒引起的一種常見(jiàn)的兒童傳染病[1],由于該病的自限性,大多數(shù)患兒僅表現(xiàn)出輕微的癥狀,如發(fā)熱及伴隨的軀體相應(yīng)部位的出疹。但少數(shù)重癥患兒病情容易進(jìn)展,出現(xiàn)各種嚴(yán)重的并發(fā)癥[2],如肺水腫、病毒性腦炎等[3],導(dǎo)致不良預(yù)后。2012年我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查數(shù)據(jù)[4]顯示,12~23個(gè)月的幼兒HFMD發(fā)病率和病死率最高,心肺或神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥發(fā)生率為1.1%,病死率為3%,其中超過(guò)90%的死亡病例與腸道病毒71型(EV71)感染有關(guān)[5]。因此早期識(shí)別患兒的重癥化趨勢(shì),及時(shí)進(jìn)行臨床干預(yù)對(duì)于減少重癥HFMD患兒不良預(yù)后的發(fā)生顯得尤為重要。

      通過(guò)創(chuàng)建一個(gè)直觀的統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)模型圖表,可以準(zhǔn)確地評(píng)估各種癌癥預(yù)后參數(shù)如轉(zhuǎn)移概率、總生存期及復(fù)發(fā)概率與各預(yù)測(cè)指標(biāo)之間的關(guān)系,從而精確地預(yù)測(cè)各種結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)[6]。列線圖是一種基于回歸模型創(chuàng)建的圖形計(jì)算工具,已成為一種流行的統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)模型[7-8]。列線圖可以與Cox回歸或logistic回歸聯(lián)合應(yīng)用。目前,尚無(wú)可供參考的HFMD臨床評(píng)分工具。既往大量學(xué)者的研究[9-10]僅限于在重癥危險(xiǎn)因素的挖掘中,停留在定性評(píng)價(jià)階段,而無(wú)法做到向臨床輔助工具的轉(zhuǎn)化和開(kāi)發(fā)。本研究旨在借助列線圖模型實(shí)現(xiàn)對(duì)重癥HFMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè),從而為后續(xù)研究以及臨床輔助量表的開(kāi)發(fā)提供方法學(xué)參考依據(jù)。

      1 對(duì)象與方法

      1.1研究對(duì)象收集鄭州市某兒童醫(yī)院2017年7月至2018年2月住院診治的HFMD患兒病例資料。所有病例的診斷均由主治及以上職稱的醫(yī)師,依據(jù)《手足口病診療指南(2010年版)》[11],將患兒分為輕癥組562例和重癥組218例。納入標(biāo)準(zhǔn):①初次診斷的HFMD患兒。②患兒除HFMD疾病之外,無(wú)其他基礎(chǔ)疾病,一般情況尚好。③患兒病例及檢驗(yàn)等資料完整,無(wú)缺失。排除標(biāo)準(zhǔn):①恢復(fù)期的HFMD患兒。②HFMD發(fā)病之前,已經(jīng)合并心肺等其他并發(fā)癥的患兒。③存在免疫力缺陷等先天性疾病的患兒。

      1.2資料收集按照預(yù)先制定的表格,由專人負(fù)責(zé)對(duì)納入的病例資料進(jìn)行記錄及整理,包括患兒的基本信息及化驗(yàn)結(jié)果等。錄入數(shù)據(jù)的質(zhì)量控制由兩位研究者相互監(jiān)督,保證資料的完整及真實(shí)性。

      1.3列線圖的計(jì)算原理回歸模型對(duì)每個(gè)變量生成一個(gè)回歸系數(shù)β,將變量中絕對(duì)值最大的β轉(zhuǎn)化為100分,其余所有變量的β除以這個(gè)最大β,再乘以100,轉(zhuǎn)化為相應(yīng)得分。將所有變量的得分進(jìn)行累計(jì)求和,最終用總分來(lái)推算其結(jié)局事件發(fā)生概率。

      1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理使用R 3.5.1處理數(shù)據(jù)。主要用的R包有:mlr,stats,ROCR,Hmisc,grid,lattice,F(xiàn)ormula,ggplot2,rms等。通過(guò)查閱文獻(xiàn)以及結(jié)合臨床,將連續(xù)性變量進(jìn)行二分類離散化處理。2組基線特征和基礎(chǔ)資料構(gòu)成的比較使用χ2檢驗(yàn)。使用簡(jiǎn)單隨機(jī)抽樣方法將全數(shù)據(jù)集分成訓(xùn)練子集(70%)和測(cè)試子集(30%),其中訓(xùn)練子集用于建立列線圖模型,測(cè)試子集用于模型的預(yù)測(cè)性能分析。使用預(yù)測(cè)正確率、ROC曲線和分類器校準(zhǔn)進(jìn)行間接評(píng)價(jià)。將所有變量一次性代入logistic回歸模型中,使用逐步回歸法進(jìn)行分析,篩選有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)用于列線圖的構(gòu)建。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

      2 結(jié)果

      2.1一般資料輕癥組562例,男、女分別為310、252例,發(fā)病時(shí)間1~7(2.2±1.9) d;重癥組218例,男、女分別為135、83例,發(fā)病時(shí)間1~5(2.1±1.8) d;兩組性別和發(fā)病時(shí)間均衡,年齡均為2個(gè)月~7歲。兩組患兒的基線特征見(jiàn)表1,訓(xùn)練和測(cè)試子集的基礎(chǔ)資料構(gòu)成比較見(jiàn)表2。

      表1 輕癥和重癥組的基線特征

      表2訓(xùn)練和測(cè)試子集的基礎(chǔ)資料構(gòu)成例(%)

      特征訓(xùn)練子集(n=546)測(cè)試子集(n=234)χ2 P分組 輕癥 重癥389(71.2)157(28.8)173(73.9)61(26.1)0.587 0.444 性別 男 女317(58.1)229(41.9)128(54.7)106(45.3)0.754 0.385 年齡/歲 <2 ≥2378(69.2)168(30.8)147(62.8)87(37.2)3.059 0.080 發(fā)熱/d <3 ≥3122(22.3)424(77.7)48(20.5)186(79.5)0.322 0.570 體溫/℃ <38.5 ≥38.5218(39.9)328(60.1)89(38.0)145(62.0)0.246 0.620

      2.2重癥HFMD列線圖模型的構(gòu)建使用訓(xùn)練子集的數(shù)據(jù)進(jìn)行模型訓(xùn)練,采用逐步回歸法將所有變量代入logistic回歸方程,結(jié)果見(jiàn)表3。將上述logistic回歸篩選出的預(yù)測(cè)變量代入列線圖模型,結(jié)局指標(biāo)選取重癥HFMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),繪制列線圖,結(jié)果見(jiàn)圖1。根據(jù)每個(gè)變量的取值,向得分軸進(jìn)行垂直投射,可以對(duì)應(yīng)一個(gè)得分,如此,將所有變量對(duì)應(yīng)得分進(jìn)行總計(jì),通過(guò)對(duì)應(yīng)的總分軸向重癥風(fēng)險(xiǎn)軸進(jìn)行投射,可以判斷某患兒發(fā)生重癥的風(fēng)險(xiǎn)。

      表3 Logistic回歸分析

      圖1 重癥HFMD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖

      2.3列線圖模型預(yù)測(cè)性分析模型擬合度偏差性檢驗(yàn)結(jié)果:χ2=6.425,P>0.05,即模型預(yù)測(cè)的偏差性較小,擬合度較好。輸出模型預(yù)測(cè)正確率為83.9%。繪制列線圖模型和logistic模型預(yù)測(cè)重癥HFMD的ROC曲線為圖2,其曲線下面積分別為0.850(95%CI=0.835~0.864)和0.832(95%CI=0.821~0.848),兩者診斷價(jià)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

      圖2 兩種模型的ROC曲線

      列線圖模型的分類器校準(zhǔn)圖見(jiàn)圖3,可以看到,該模型實(shí)際校準(zhǔn)線距離參考線較為接近,表明模型性能較好。

      圖3 列線圖模型的分類器校準(zhǔn)圖

      3 討論

      本研究通過(guò)回顧性分析,將常見(jiàn)的幾種可能為HFMD患兒病情進(jìn)展為重癥的危險(xiǎn)因素進(jìn)行初步篩選,并借助于列線圖模型,創(chuàng)建了一個(gè)臨床評(píng)分工具。目前,在評(píng)分工具開(kāi)發(fā)方面,臨床預(yù)測(cè)規(guī)則(clinical prediction rules,CPRs)是較為常見(jiàn)的方法。CPRs是一種用來(lái)輔助臨床決策制定的工具,通常從病史、體格檢查以及相關(guān)化驗(yàn)、檢查結(jié)果等方面來(lái)量化影響因素。CPRs通常又被稱為預(yù)測(cè)模型或風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分等,它提供了一種估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、疾病預(yù)后,甚至是診斷或治療方案獲益的評(píng)判策略[12]?,F(xiàn)臨床上廣泛使用的如新生兒阿普加評(píng)分、格拉斯昏迷評(píng)分量表等,都是基于CPRs的設(shè)計(jì)理念,經(jīng)歷了從推導(dǎo)到驗(yàn)證的過(guò)程,最后評(píng)價(jià)其臨床應(yīng)用價(jià)值。

      從推導(dǎo)過(guò)程來(lái)看,CPRs和列線圖都是基于logistic回歸模型,進(jìn)行一系列回歸系數(shù)的轉(zhuǎn)化處理,但是相比于CPRs,列線圖具有以下優(yōu)勢(shì):①憑借著R語(yǔ)言的編程優(yōu)勢(shì),僅需一行代碼,就可以輕松繪制,無(wú)需像CPRs一系列復(fù)雜的手動(dòng)的計(jì)算過(guò)程。②放寬了對(duì)預(yù)測(cè)變量類型的要求,無(wú)論是分類型,還是連續(xù)性變量,均可以用于構(gòu)建列線圖,而CPRs僅限于分類變量,這就要求在構(gòu)建之前對(duì)連續(xù)性變量進(jìn)行人工離散處理。相比于軟件對(duì)連續(xù)性變量的自動(dòng)優(yōu)化處理,人工離散往往借助于臨床經(jīng)驗(yàn),具有一定的盲目性,不能實(shí)現(xiàn)最優(yōu)分割。③借助于R語(yǔ)言強(qiáng)大的編程,列線圖繪制中可以實(shí)現(xiàn)交互式建模,通過(guò)對(duì)預(yù)測(cè)變量的機(jī)器篩選結(jié)合人工增減實(shí)現(xiàn)擬合最佳模型,從而為后期創(chuàng)建具有指南指導(dǎo)價(jià)值的列線圖提供強(qiáng)大的技術(shù)平臺(tái)。

      在篩選出的預(yù)測(cè)變量方面,Ooi等[13]通過(guò)前瞻性的隊(duì)列研究,得出發(fā)熱>38.5 ℃、發(fā)熱時(shí)間>3 d為HFMD患兒合并神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。林克武等[14]認(rèn)為血糖增高具有提示HFMD合并腦炎的價(jià)值。目前的研究[15]認(rèn)為,促炎因子參與了HFMD重癥化的過(guò)程,當(dāng)患兒合并有腦干等損傷時(shí),引起機(jī)體的一系列機(jī)能紊亂,進(jìn)而導(dǎo)致外周血中白細(xì)胞及血糖的增高[16],但其具體機(jī)制仍待后續(xù)深入。

      Liu等[17]認(rèn)為,HFMD患兒發(fā)病的高峰年齡為2歲,Luo等[18]的流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn),對(duì)于重癥HFMD患兒,從診斷到進(jìn)展為重癥的中位數(shù)時(shí)間為2 d。因此對(duì)于少部分病情進(jìn)展迅速的患兒,需要更多有效的臨床預(yù)測(cè)指標(biāo)來(lái)識(shí)別,幫助臨床醫(yī)生從不典型癥狀的患兒群體中盡可能篩選出高危的患兒,給予必要的干預(yù)與治療措施,提高患兒的預(yù)后,避免不良事件的發(fā)生。

      本研究尚存一些不足,雖然納入了較多樣本,一定程度上減少了擬合偏差,但是一個(gè)好的模型構(gòu)建往往需要巨大的樣本量的支持,因此后續(xù)可繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,并在模型驗(yàn)證方面積極跟蹤隨訪。目前國(guó)外有些學(xué)者依據(jù)已經(jīng)發(fā)表的文獻(xiàn),將腫瘤方面的列線圖工具制作成在線評(píng)分調(diào)查問(wèn)卷,借以來(lái)收集外部驗(yàn)證數(shù)據(jù)。因此后續(xù)研究如果能收集不同地域人群的調(diào)查結(jié)果,將更有助于完善模型和評(píng)測(cè)性能。

      綜上所述,本研究表明列線圖可以用于重癥HFMD風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的預(yù)測(cè),相比于傳統(tǒng)logistic回歸模型,列線圖具有簡(jiǎn)單、直觀、實(shí)用性強(qiáng)等優(yōu)勢(shì),在臨床應(yīng)用方面具有一定的輔助價(jià)值。借助于更多挖掘危險(xiǎn)因素方面的深入研究以及結(jié)合流行病學(xué)大樣本量數(shù)據(jù)的應(yīng)用,有望創(chuàng)建一個(gè)價(jià)值更高、應(yīng)用范圍更廣的列線圖,為臨床指南和醫(yī)學(xué)決策的制定提供更充實(shí)的參考依據(jù)。

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