危重型手足口病患兒治療前后血清CD147、MMP-9水平變化及其與預(yù)后的相關(guān)性研究

邱爽，陳瑞，李戰(zhàn)華

(駐馬店市中心醫(yī)院兒童重癥醫(yī)學(xué)科，河南 駐馬店 463000)

手足口病是臨床兒科常見傳染性疾病，尤其好發(fā)于5歲以下嬰幼兒，常由腸道病毒71型及柯薩奇病毒A16型感染所引起，絕大多數(shù)患兒臨床癥狀輕微，表現(xiàn)為發(fā)熱、手足口等部位皮疹或皰疹，少數(shù)患兒可引發(fā)無菌性腦膜炎、腦炎、脊髓灰質(zhì)樣綜合征等病變，本病治療不及時將并發(fā)肺水腫、腦膜炎等重癥疾病，導(dǎo)致較高病死率[1，2]。對危重型手足口病患兒應(yīng)早發(fā)現(xiàn)、早治療，這對降低其病死率有一定臨床意義，目前對其病機尚未完全明確[3]，相關(guān)研究表明重癥手足口患兒外周血炎癥因子存在異常表達，炎癥因子在手足口病疾病發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用[4]?，F(xiàn)階段臨床有關(guān)危重型手足口病患兒血清常規(guī)炎癥因子水平變化及其臨床意義的研究早已涉及[5]，但有關(guān)危重型手足口病患兒治療前后血清基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子-147（CD147）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）水平變化及其與預(yù)后的相關(guān)性研究尚未涉及，為此筆者于本文展開臨床對照性研究，結(jié)果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 以2014年1月-2017年1月本院收治的70例危重型手足口病患兒（研究組）和同期在本院體檢的30例健康兒童（健康組）為研究對象，病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合衛(wèi)生部手足口病診斷指南（2010年版）有關(guān)手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②經(jīng)醫(yī)師診斷患兒有明顯精神食欲差、嗜睡、易驚、惡心嘔吐、發(fā)熱、手足口腔中有少量散在皰疹等癥狀；③納入研究前未接受相關(guān)藥物治療者；④初次確診為危重型手足口病患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并丘疹性蕁麻疹及水痘者；②合并免疫系統(tǒng)、腎病等慢性基礎(chǔ)性疾病者；③近2周服用激素類藥物治療者。研究組70例，男性36例，女性34例，年齡6~50個月，平均（26.35±2.01）個月，病程 1~4 個月，平均（2.31±1.01） 個月， 心率 180~240 次/min， 平均（212.35±12.65）次/min；健康組 30 例，男性 16 例，女性 14 例，年齡 5~48 個月，平均（25.89±2.03）個月。兩組上述性別、年齡等基線資料相較無明顯差異（P＞0.05），具有可比性。

1.2 研究方法 ①研究組患兒治療方案：對于有嚴(yán)重呼吸困難患兒，入院后給予呼吸機輔助呼吸，有顱高壓表現(xiàn)者給予甘露醇降顱壓，所有納入患兒均進行靜脈注射免疫球蛋白、短期中劑量糖皮質(zhì)激素治療；血壓增高時采用硝普鈉或酚妥拉明治療，血壓降低時采用多巴胺、去甲腎上腺素或腎上腺素治療，同時適當(dāng)補充鹽水或膠體液；一般治療給予利巴韋林和對癥處理，并做好隔離以及護理。②血清CD147、MMP-9檢測，采集研究組治療前后患兒及健康組對象晨起空腹靜脈血，靜置30min，常規(guī)離心分離血漿后，將其分裝在無菌EP管內(nèi)，低溫保存待用，所有樣本均采用酶聯(lián)免疫雙抗體夾心法檢測 CD147、MMP-9，CD147、MMP-9 試劑盒均由北京中杉金橋生物制品有限公司提供，所有操作步驟嚴(yán)格按照說明書進行，酶標(biāo)儀（美國伯樂公司提供）。

1.3 觀察指標(biāo) ①健康組、研究組治療前后CD147、MMP-9水平變化；②治療后研究組預(yù)后隨訪情況，治療結(jié)束后1年隨訪兩組病死率情況；③血清CD147、MMP-9診斷危重型手足口病患兒預(yù)后的效能分析；④血清CD147、MMP-9水平與危重型手足口病患兒預(yù)后的相關(guān)性分析。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 統(tǒng)計學(xué)軟件SPSS 19.0處理研究數(shù)據(jù)，計數(shù)資料采取率（%）表示，計量資料（）表示，組間對比行χ2檢驗和t檢驗，服從正態(tài)分布各變量間相關(guān)性采用Spearman相關(guān)分析，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 健康組、研究組治療前后CD147、MMP-9水平變化 研究組治療前CD147、MMP-9水平較研究組治療后、健康組的明顯高（P＜0.05），且研究組治療后CD147、MMP-9水平明顯高于健康組 （P＜0.05），見表 1。

表1 健康組、研究組治療前后CD147、MMP-9水平變化（）

表1 健康組、研究組治療前后CD147、MMP-9水平變化（）

注：與研究組治療前相較，均①P＜0.05；與研究組治療結(jié)束相較，均②P＜0.05。

26.10±5.61 15.21±3.12①9.21±2.03①②組別研究組健康組時間 CD147（ng/ml） MMP-9（ng/ml）治療前治療結(jié)束后-13.91±2.16 8.65±1.58①5.16±1.02①②

2.2 治療后研究組預(yù)后隨訪情況 治療后1年研究組隨訪死亡例數(shù)為12例，隨訪死亡率為17.14%（12/70），死亡組CD147、MMP-9水平明顯高于未死亡組，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表 2。

2.3 血清CD147、MMP-9診斷危重型手足口病患兒預(yù)后的效能分析 血清CD147聯(lián)合MMP-9診斷危重型手足口病患兒預(yù)后的AUC、靈敏度、特異度較兩者單一檢測高，見表3。

表2 治療后研究組預(yù)后隨訪情況（）

表2 治療后研究組預(yù)后隨訪情況（）

組別死亡組未死亡組t P值例數(shù) CD147（ng/ml） MMP-9（ng/ml）12 58--12.91±2.25 9.85±1.98①4.762 0.000 25.80±2.61 16.21±3.02①10.225 0.000

表3 血清CD147、MMP-9診斷危重型手足口病危重患兒預(yù)后的效能分析

2.4 血清CD147、MMP-9與危重型手足口病患兒預(yù)后相關(guān)性分析 經(jīng)相關(guān)性分析提示，血清CD147、MMP-9表達水平與危重型手足口病患兒死亡率呈明顯的正相關(guān)（P＜0.05），見表 4、圖 1、圖2。

3 討論

手足口病是由腸道病毒所引起的急性傳染病，病因多與感染腸道病毒71型病毒有關(guān)[7]，絕大多數(shù)在發(fā)病后5d左右恢復(fù)，少數(shù)隨疾病進展逐漸引發(fā)肺水腫、腦干腦炎、肺出血和心力衰竭等，相關(guān)研究表明合并急危重癥是引發(fā)手足口病患兒死亡的常見原因[8]。臨床對重癥手足口病的病機尚未完全明確，對其治療尚缺乏行之有效藥物方案，而積極探究預(yù)測手足口病合并肺水腫患兒預(yù)后的實驗室指標(biāo)對指導(dǎo)臨床合理防治措施有一定參考價值[9]。長期大量臨床實踐表明炎癥因子在本病發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用，如既往尤忞[10]等學(xué)者研究表明為手足口病患兒給予喜炎平及利巴韋林注射液治療，可有效減輕患兒血清IL-6、TNF-α、IL-2等炎癥因子水平；王曉冬[11]等學(xué)者研究表明在手足口病患兒病情進展中，血清炎癥因子CRP、IL-6、IL-10可作為其靈敏的預(yù)測指標(biāo)。但有關(guān)血清CD147、MMP-9水平變化與手足口病患兒預(yù)后的關(guān)系的研究尚未涉及。

表4 血清CD147、MMP-9與危重型手足口病患兒預(yù)后相關(guān)性分析

圖1 血清CD147與危重型手足口病患兒預(yù)后相關(guān)性分析

圖2 血清MMP-9與危重型手足口病患兒預(yù)后相關(guān)性分析

本文在既往文獻基礎(chǔ)上另展開臨床對照性研究，本研究發(fā)現(xiàn)：研究組治療前CD147、MMP-9水平＞研究組治療后＞健康組，三組間兩兩相較有顯著性差異，治療后3個月研究組隨訪死亡率為17.14%，且死亡組CD147、MMP-9水平明顯高于未死亡組，血清CD147聯(lián)合MMP-9診斷危重型手足口病患兒預(yù)后的AUC、靈敏度、特異度較兩者單一檢測高，此外血清CD147、MMP-9表達水平與危重型手足口病患兒死亡率呈明顯的正相關(guān)，初步證實了手足口病合并肺水腫患兒血清CD147、MMP-9水平與其預(yù)后存在緊密相關(guān)性。CD147屬于基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子中的一員，常在多種腫瘤組織中存在高表達[12]，在危重型手足口病患兒中也存在高表達，其可通過促進MMPs-9產(chǎn)生引發(fā)機體炎癥反應(yīng)，從而間接促進疾病進展[13]，MMP-9是廣泛存在于惡性腫瘤細胞內(nèi)的因子，其可降解除了多糖外所有細胞外基質(zhì)成分[14]，而重癥手足口病疾病進展常需經(jīng)過黏附及降解基底膜等病理過程[15]，MMP-9具有強大的降解細胞外基質(zhì)成分的作用，因此其在危重型手足口病患兒預(yù)后中發(fā)揮重要作用。本研究提示血清CD147、MMP-9聯(lián)合檢測可提高危重型手足口病患兒預(yù)后診斷效能，CD147可通過自分泌、旁分泌途徑刺激成纖維細胞產(chǎn)生MMPs-9，增加細胞外基質(zhì)成分降解，促進手足口疾病進展惡化[16]，因而兩者聯(lián)合檢測診斷危重型手足口病患兒預(yù)后的效能更高。

綜上所述，危重型手足口病患兒治療前后血清CD147、MMP-9水平存在明顯的變化，血清CD147、MMP-9水平可作為危重型手足口病患兒預(yù)存評估的新型有效指標(biāo)。