血管內(nèi)皮生長因子聯(lián)合妊娠相關(guān)血漿蛋白A診斷異位妊娠的臨床價(jià)值

丁書軍，黃寧

(江西省婦幼保健院，江西 南昌330006)

正常生理情況下，受精卵在子宮體腔以內(nèi)著床，當(dāng)其在子宮體腔以外著床時(shí)即稱之為異位妊娠[1，2]。流行病學(xué)研究調(diào)查認(rèn)為，異位妊娠是婦產(chǎn)科最常見的急腹癥之一，其發(fā)病率大約為2%，是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦死亡的常見原因之一[3]。由此可見，早期診斷異位妊娠并及時(shí)給予干預(yù)具有十分重要的臨床意義。既往研究認(rèn)為，異位妊娠患者血清可以高表達(dá)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、妊娠相關(guān)血漿蛋白A（PAPP-A），并且這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)可以用于異位妊娠的臨床診斷[4，5]。本研究即旨在探討VEGF聯(lián)合PAPP-A診斷異位妊娠的臨床價(jià)值，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2016年3月-2018年1月江西省婦幼保健院收治的209例異位妊娠患者（EP組）、183例先兆流產(chǎn)患者（TA組）、200例正常妊娠孕婦（對照組）。所有研究對象妊娠前均月經(jīng)周期正常，且均為自然受孕，EP組均經(jīng)腹腔鏡檢查確診，TA經(jīng)結(jié)合病史、癥狀、婦科檢查、血清β-人絨毛膜促性腺激素（β-HCG）測定、盆腔B超檢查等確診，對照組經(jīng)血HCG測定、盆腔B超檢查確診為宮內(nèi)妊娠。排除標(biāo)準(zhǔn)：①停經(jīng)時(shí)間＞45d；②多胎妊娠孕婦；③合并惡性腫瘤、炎癥、糖尿病等影響血清VEGF、PAPP-A水平的疾病；④合并重要臟器功能不全。上述3組研究對象年齡、停經(jīng)時(shí)間、孕次、產(chǎn)次等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體情況見表 1。

表1 3組研究對象一般資料的比較（）

表1 3組研究對象一般資料的比較（）

分組 樣本量（例）異位妊娠組先兆流產(chǎn)組對照組年齡（歲）停經(jīng)時(shí)間（d）孕次（次）產(chǎn)次（次）209 183 200 27.5±7.4 28.2±7.9 27.0±8.2 42.4±3.2 42.0±3.4 41.9±3.5 1.9±0.7 1.8±0.7 1.9±0.9 1.1±0.5 1.0±0.6 1.2±0.5

1.2 研究方法

1.2.1 檢測方法 所有研究對象均空腹抽取靜脈血3-4ml，離心分離血清，取血清采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）進(jìn)行 VEGF、PAPP-A 檢測，VEGF 試劑盒購自江萊生物技術(shù)有限公司，PAPP-A試劑盒購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書操作，相關(guān)儀器設(shè)備包括芬蘭雷勃MK3酶標(biāo)儀、南京德鐵HBS-4009洗板機(jī)等。

1.2.2 診斷指標(biāo)聯(lián)合分析 兩個(gè)診斷指標(biāo)聯(lián)合分析有兩種模型，平行試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪侵溉我庖粋€(gè)指標(biāo)超過診斷閾值即可確診，該模型可以提高靈敏度，但是特異度會下降，序列試驗(yàn)?zāi)Ｐ褪侵竷蓚€(gè)指標(biāo)均超過診斷閾值才可確診，該模型可以提高特異度，但是靈敏度會下降。分析本研究數(shù)據(jù)，VEGF、PAPP-A診斷異位妊娠的靈敏度均較低，因此采用平行試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行聯(lián)合分析可以取得較好的效果。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件，定量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，3組研究對象之間定量資料比較采用單因素方差分析、兩兩比較q檢驗(yàn)，各診斷模型之間靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度比較采用配對χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組研究對象VEGF與PAPP-A的比較 3組研究對象VEGF、PAPP-A相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；EP 組 VEGF顯著高于 TA 組、對照組（P＜0.05），PAPP-A 顯著低于 TA 組、 對照組 （P＜0.05）；TA 組 VEGF 顯著高于對照組 （P＜0.05），PAPP-A顯著低于對照組（P＜0.05）。結(jié)果見表2。

表2 3組研究對象VEGF與PAPP-A的比較（）

表2 3組研究對象VEGF與PAPP-A的比較（）

分組 樣本量（例）異位妊娠組先兆流產(chǎn)組對照組209 183 200 VEGF（pg/ml） PAPP-A（ng/ml）332.4±51.9 275.0±43.8 204.1±25.3 5.34±0.97 7.92±1.16 9.84±1.28

2.2 VEGF聯(lián)合PAPP-A診斷異位妊娠的臨床價(jià)值分析 ROC分析顯示，VEGF、PAPP-A診斷異位妊娠的最佳閾值分別為 290.8pg/ml、6.91ng/ml，ROC曲線下面積分別為0.863（95%CI為0.807~0.935）、0.807（95%CI為 0.762~0.844）。 VEGF 聯(lián)合PAPP-A診斷異位妊娠的靈敏度及準(zhǔn)確度顯著高于 VEGF、PAPP-A （P＜0.05），VEGF 診斷異位妊娠的靈敏度及準(zhǔn)確度顯著高于PAPP-A（P＜0.05）。結(jié)果見表3。

表3 VEGF聯(lián)合PAPP-A診斷異位妊娠的臨床價(jià)值分析

3 討論

異位妊娠是婦產(chǎn)科最常見的疾病之一，盆腔B超在臨床早期診斷異位妊娠過程中發(fā)揮著舉足輕重的作用[6]。值得注意的是，盆腔B超診斷異位妊娠常受到檢查人員工作經(jīng)驗(yàn)的限制，尤其在基層醫(yī)院，異位妊娠漏診、誤診現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生[7]。此外，血清β-HCG亦在臨床上常用于異位妊娠的診斷與鑒別診斷，但是部分異位妊娠患者血清β-HCG水平與相同孕周的正常妊娠孕婦相比無顯著差異[8]。由此可見，本研究探索診斷異位妊娠的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)仍然有一定的臨床價(jià)值。

輸卵管妊娠是目前臨床最常見的異位妊娠，其占所有異位妊娠患者的95%左右[9]。在輸卵管妊娠的診斷過程中，其常需要與流產(chǎn)、急性闌尾炎、急性輸卵管炎、卵巢囊腫蒂扭轉(zhuǎn)、黃體破裂等疾病進(jìn)行鑒別診斷[10，11]。在上述5種類型疾病中，僅流產(chǎn)患者有停經(jīng)史，而其余4種疾病多無停經(jīng)史，因此本研究只選用先兆流產(chǎn)患者作為對照，這在臨床應(yīng)用本研究結(jié)果、結(jié)論時(shí)應(yīng)注意。

VEGF是由血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一種重要的血管生成因子，其在刺激新生血管發(fā)生及生長、維持血管壁的完整性與通透性等方面有著重要的作用[12]。隨著研究的深入，VEGF與妊娠的關(guān)系逐步得到重視。Akbar A等[13]報(bào)道，胎兒及胎盤均高表達(dá)VEGF及其受體，VEGF與受精、著床、胎盤血管形成、胎兒生長發(fā)育等密切相關(guān)。PAPP-A是一種由胎盤滋養(yǎng)層合體細(xì)胞和蛻膜細(xì)胞合成、分泌的大分子糖蛋白。正常生理情況下，妊娠4~6周的孕婦血清中即可檢測到PAPP-A，且隨著孕周增加而升高，直至足月分娩達(dá)到最高值，分娩6周后血清PAPP-A水平即低于檢測限[14]。目前血清PAPP-A水平被認(rèn)為與異位妊娠、妊高征、胎兒宮內(nèi)生長遲緩、胎兒核型異常、先兆流產(chǎn)、早產(chǎn)、糖尿病合并妊娠、產(chǎn)前出血等多種高危妊娠疾病密切相關(guān)[15]。

在本研究中，初步數(shù)據(jù)分析顯示血清VEGF水平以EP組最高、TA組次之、對照組最低，血清PAPP-A水平對照組最高、TA組次之、EP組最低。由此可知，血清VEGF、PAPP-A可以用于異位妊娠的診斷與鑒別診斷。進(jìn)一步ROC曲線分析求得血清VEGF、PAPP-A診斷異位妊娠的最佳閾值，并根據(jù)最佳閾值計(jì)算得到血清VEGF、PAPP-A診斷異位妊娠的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為72.73% 、88.77% 、83.11% ，67.46% 、87.47% 、80.41%。對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析可知，血清VEGF、PAPPA診斷異位妊娠的靈敏度均較低，而特異度較佳，因此可以采用平行試驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行聯(lián)合分析，其診斷異位妊娠的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度分別為90.43%、86.42%、87.84%，對上述3組數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示血清VEGF聯(lián)合PAPP-A可顯著提高異位妊娠的診斷靈敏度及準(zhǔn)確度，而診斷特異度下降不明顯。綜上所述，VEGF聯(lián)合PAPPA在鑒別診斷異位妊娠與先兆流產(chǎn)方面具有良好的臨床實(shí)用價(jià)值，其值得臨床推廣應(yīng)用。