呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘診治中的應(yīng)用

劉奕 賀兼斌

哮喘是由多種細(xì)胞共同參與的慢性氣道炎癥性疾病[1]，是世界上常見(jiàn)的慢性疾病之一，哮喘不管是對(duì)人的身心健康還是生活質(zhì)量都造成很大影響。近年來(lái)哮喘的發(fā)病率逐漸上升，目前，我國(guó)有近三千萬(wàn)哮喘患者，然而根據(jù)初步調(diào)查，我國(guó)哮喘患者接受規(guī)范化治療的比例不及5%，達(dá)到全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）要求的哮喘控制的患者比例更低，因此，臨床上對(duì)哮喘的防治與診療也越來(lái)越重視。哮喘的本質(zhì)是氣道炎癥，故氣道炎癥的檢測(cè)技術(shù)便是重中之重，呼出氣一氧化氮測(cè)定作為氣道炎癥檢測(cè)術(shù)，具有無(wú)創(chuàng)、操作便捷簡(jiǎn)單等優(yōu)勢(shì)，故近年人們更加注重呼出氣一氧化氮在支氣管哮喘診治中的應(yīng)用。

1 呼出氣一氧化氮測(cè)定

一氧化氮是機(jī)體產(chǎn)生的一種生物調(diào)節(jié)因子，在多種生理和病理環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用。它的前體是L-精氬酸，以其前體為基礎(chǔ)在一氧化氮合酶（NOS）的作用下合成。人體內(nèi)有3 種一氧化氮合酶（NOS）亞型，分別為內(nèi)皮型、神經(jīng)型以及誘導(dǎo)型，誘導(dǎo)型在哮喘患者的氣道上皮和炎癥細(xì)胞中較多表達(dá)，而在非哮喘患者中表達(dá)較少。氣道炎癥情況下，一氧化氮合酶（NOS）誘導(dǎo)型表達(dá)明顯增加，氣道上皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮明顯增加，從而導(dǎo)致FeNO 水平升高，因此，F(xiàn)eNO 水平的測(cè)定可以對(duì)支氣管哮喘的診斷以及控制提供參考依據(jù)。

2 嗜酸性粒細(xì)胞與支氣管哮喘的關(guān)系

哮喘患者均見(jiàn)多種細(xì)胞組分共同參與氣道炎癥反應(yīng)，包括炎性細(xì)胞、結(jié)構(gòu)細(xì)胞及其組分等，從而導(dǎo)致患者出現(xiàn)慢性炎癥狀態(tài)，同時(shí)對(duì)刺激因子呈高反應(yīng)狀態(tài)，出現(xiàn)廣泛多變的可逆性氣流受限及氣道重構(gòu)等，研究結(jié)果證實(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞與支氣管哮喘的發(fā)病密切相關(guān)，是該病發(fā)病過(guò)程中的重要效應(yīng)細(xì)胞。通常人體內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞活化后分泌出大量的生物活性物質(zhì)，包括嗜酸性粒細(xì)胞過(guò)氧化酶、堿性蛋白等，而上述生物活性物質(zhì)極具細(xì)胞毒性，會(huì)對(duì)人的氣道上皮細(xì)胞造成不同程度的損傷，從而導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)氣道高反應(yīng)性與慢性氣道阻塞癥狀，或者是氣道呈炎癥反應(yīng)狀態(tài)，從而發(fā)生病理、生理改變。有研究結(jié)果證實(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞與支氣管哮喘的發(fā)病密切相關(guān)，是該病發(fā)病過(guò)程中的重要效應(yīng)細(xì)胞[2]。

3 呼出氣一氧化氮與支氣管哮喘診斷

哮喘的本質(zhì)是慢性氣道炎癥。目前，用來(lái)進(jìn)行氣道炎癥檢測(cè)的方法較多，哮喘患者炎癥程度評(píng)價(jià)的金標(biāo)準(zhǔn)是支氣管鏡下內(nèi)膜活檢，但操作復(fù)雜、創(chuàng)傷性大，會(huì)對(duì)患者氣道組織造成不同程度的損傷[3]。近年我國(guó)醫(yī)療事業(yè)的飛速發(fā)展，加上國(guó)人的身心健康意識(shí)增強(qiáng)，更多的患者不愿意接受有創(chuàng)的檢查方式來(lái)診斷病情，因此，無(wú)創(chuàng)氣道炎癥評(píng)估方法的發(fā)展和臨床應(yīng)用，對(duì)于更加深入了解哮喘的病理生理改變和特征，指導(dǎo)哮喘患者的管理，更好地達(dá)到哮喘的控制目標(biāo)有著極其重要的意義，目前臨床上主要依據(jù)患者的臨床癥狀、肺功能和呼出氣一氧化氮測(cè)定進(jìn)行哮喘的診斷，而呼出氣一氧化氮測(cè)定具有無(wú)創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)，因此它作為哮喘的炎癥標(biāo)志物具有獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)[4]。Alving 等[5]于1993 年首次發(fā)現(xiàn)哮喘患者FeNO 水平顯著高于健康對(duì)照組，此后FeNO 作為監(jiān)測(cè)氣道炎癥的一種方法已廣泛應(yīng)用于臨床。美國(guó)胸科協(xié)會(huì)（ATS）[6]在2005 年發(fā)表了FeNO 檢測(cè)的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程，指出FeNO 主要應(yīng)用于：①哮喘的診斷和鑒別診斷；②評(píng)估哮喘的控制水平；③指導(dǎo)哮喘治療方案的調(diào)整；2009 年又再次聯(lián)合發(fā)表聲明肯定FeNO 作為氣道炎癥指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值。隨之有大量研究均證實(shí)[7-8]，支氣管哮喘患者的呼出氣一氧化氮水平顯著高于健康人。研究證實(shí)[9]，嗜酸性粒細(xì)胞與支氣管哮喘的發(fā)病密切相關(guān)。而多項(xiàng)研究均認(rèn)為[10-11]，呼出氣一氧化氮與痰液嗜酸性細(xì)胞計(jì)數(shù)有著較好的相關(guān)性，是反應(yīng)嗜酸性氣道炎癥的敏感指標(biāo)，因而可以得出，F(xiàn)eNO 可以用于評(píng)價(jià)哮喘患者氣道嗜酸性細(xì)胞炎癥，若FeNO 水平高則提示存在嗜酸性細(xì)胞炎癥，水平低則可排除嗜酸性細(xì)胞炎癥。在Sánchez 等[12]的研究中認(rèn)為用FeNO 來(lái)診斷哮喘是有效且便捷的方法，指出用FeNO 診斷支氣管哮喘的靈敏度為70.11%，特異度為93.9%，得出FeNO 測(cè)定能夠成為診斷哮喘的有效方法，能為鑒別哮喘與非哮喘患者提供參考依據(jù)。

4 呼出氣一氧化氮測(cè)定在支氣管哮喘療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值

我國(guó)哮喘患者數(shù)一直居高不下,而真正達(dá)到全球哮喘防治創(chuàng)議（GINA）要求的哮喘控制的患者卻少之又少，如何用簡(jiǎn)便、快捷、準(zhǔn)確的方式來(lái)評(píng)價(jià)哮喘控制一直是國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，在哮喘的控制評(píng)價(jià)中，目前臨床上用于評(píng)價(jià)支氣管哮喘療效的指標(biāo)主要包括肺功能和FeNO 測(cè)定。FEVl%是臨床上評(píng)價(jià)哮喘病情的最常用的客觀指標(biāo)，它主要反應(yīng)的是小氣道的通氣功能，反映氣流受限程度，由于其操作簡(jiǎn)便，可重復(fù)性好，故臨床上將其用來(lái)評(píng)估哮喘病情的嚴(yán)重程度。但單純依據(jù)肺功能和臨床癥狀來(lái)評(píng)估哮喘是否得到控制可能會(huì)導(dǎo)致治療不夠，因?yàn)槌掷m(xù)的氣道炎癥并不一定會(huì)顯示癥狀及肺通氣功能的下降，因而應(yīng)用FeN0 測(cè)定來(lái)監(jiān)測(cè)氣道炎癥可能可以更好地監(jiān)測(cè)炎癥變化、指導(dǎo)抗炎治療。我國(guó)王辰[13]等也認(rèn)為FeNO 與類固醇治療前的嗜酸細(xì)胞性炎癥和氣道高反應(yīng)性相關(guān)，抗炎治療后，會(huì)迅速降低，可用于監(jiān)測(cè)治療方案。同時(shí)，在Petsky 等[14]及Essat 等[15]的meta 分析中也得出用FeNO 指導(dǎo)抗炎治療能夠降低哮喘惡化的發(fā)生率。多項(xiàng)研究均證實(shí)，通常支氣管哮喘急性發(fā)作期的患者，其體內(nèi)呼出氣一氧化氮水平呈較高狀態(tài)，同時(shí)該指標(biāo)水平會(huì)依患者的病情嚴(yán)重程度依次提升，兩者之間存在正相關(guān)關(guān)系。同時(shí)，支氣管哮喘患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素持續(xù)治療后，患者的呼出氣一氧化氮、肺功能指標(biāo)（第1 秒用力呼氣容積、最大呼氣峰流速）水平均得以明顯改善，得出治療前患者的呼出氣一氧化氮水平和肺功能指標(biāo)水平呈負(fù)相關(guān)關(guān)系，呼出氣一氧化氮水平對(duì)支氣管哮喘患者的治療有著良好的指導(dǎo)作用。在王晶晶等[16]人對(duì)68 例哮喘患兒的研究中，哮喘患兒治療前、治療3 個(gè)月后的FeNO 值均明顯高于健康對(duì)照組，治療3、6、9 個(gè)月的FeNO 值均較治療前顯著降低，治療3、6、9 個(gè)月的肺功能指標(biāo)（FEV1%、PEF、FVC）較治療前迅速升高，隨訪9 個(gè)月時(shí)，完全控制、部分控制及未控制患兒的FeNO 水平依次升高。

據(jù)上述可得，支氣管哮喘患者病情診斷時(shí)，呼出氣一氧化氮檢測(cè)尤為關(guān)鍵，其對(duì)患者病情嚴(yán)重程度評(píng)價(jià)及指導(dǎo)抗炎治療有著很大的指導(dǎo)作用，具有極佳的臨床應(yīng)用價(jià)值。但是，盡管FeNO在哮喘診斷及評(píng)價(jià)氣道炎癥有極佳的優(yōu)勢(shì)，也有一定的局限性。有研究表明[17]，臨床上FeNO 測(cè)定受年齡、體重、性別等多種因素影響，再者在患者吸煙、患有嗜酸性粒細(xì)胞型支氣管炎、呼吸道感染、過(guò)敏性鼻炎及使用抗炎藥時(shí)FeNO 測(cè)值均會(huì)受影響。故在用FeNO 測(cè)定診斷哮喘時(shí)需考慮到多種因素的影響，綜合評(píng)估。因此，有人指出[18]，對(duì)于已經(jīng)確診的哮喘患者而言，F(xiàn)eNO 測(cè)定可以作為治療的依據(jù)，并對(duì)患者的治療效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，所以FeNO測(cè)定在哮喘診斷和治療中具有指導(dǎo)意義,但是，對(duì)于未確診的哮喘患者而言，F(xiàn)eNO 測(cè)定只能作為輔助診斷，不能作為獨(dú)立診斷的依據(jù)。有研究已證實(shí)[19]，哮喘炎癥反應(yīng)中的主要效應(yīng)細(xì)胞是嗜酸性粒細(xì)胞，而FeNO 值的高低主要與嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)，與其他細(xì)胞的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究，有報(bào)道指出[20]，哮喘是一種復(fù)雜的異質(zhì)性疾病，而近年來(lái)關(guān)于哮喘表型的研究也越來(lái)越多，大多均認(rèn)為支氣管哮喘有著多種炎癥表型，根據(jù)誘導(dǎo)痰可分為嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘、中性粒細(xì)胞型哮喘、混合細(xì)胞型哮喘及寡細(xì)胞型哮喘，哮喘患者的高FeNO水平主要與氣道的嗜酸性氣道炎癥有關(guān)。饒會(huì)林等[21]人也指出，F(xiàn)eNO 與嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥具有良好的相關(guān)性，在嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘中FeNO 水平明顯高于正常人,而其他細(xì)胞表型哮喘升高不明顯或低于正常值。

5 小結(jié)

綜上所述，F(xiàn)eNO 用于評(píng)價(jià)支氣管哮喘的氣道炎癥已獲得肯定，在反應(yīng)哮喘的氣道炎癥、病情的嚴(yán)重程度及指導(dǎo)哮喘抗炎治療中具有極佳的優(yōu)勢(shì)，已經(jīng)成為哮喘診斷和治療的一個(gè)非常有意義及前途的工具，但目前研究顯示FeNO 主要與氣道炎癥中的嗜酸性粒細(xì)胞相關(guān)，與哮喘患者氣道炎癥中其他炎性細(xì)胞的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究，同時(shí)，F(xiàn)ENO 水平受到年齡、身高、疾病等眾多因素影響，臨床上若將呼出氣一氧化氮測(cè)定、肺功能、痰細(xì)胞檢測(cè)及臨床癥狀等綜合運(yùn)用，相信會(huì)更加提升哮喘診斷的準(zhǔn)確性及臨床控制水平。