丹參多酚酸治療急性腦梗死的臨床療效及對(duì)炎癥因子的影響

閆 斌 劉素梅 李衛(wèi)君 朱明振 劉遠(yuǎn)洪 聶志余

1)濮陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 濮陽(yáng) 457000 2)同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200065

腦梗死即缺血性腦卒中，目前是中老年人的常見(jiàn)病、多發(fā)病，具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率的三大特點(diǎn)，注射用丹參多酚酸是采用現(xiàn)代工藝提取而成的具有活血化瘀作用的新一代中藥注射液，不同于普通的丹參注射液，丹參多酚酸是從丹參根部提取的水溶性成分，包括丹酚酸A1%，丹酚酸B57%，迷迭香酸37%及其他酚類(lèi)化合物5%。

1 對(duì)象與方法

1．1研究對(duì)象選取2016-12-2018-06濮陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的急性腦梗死患者176例，男92例，女84例，年齡36～81(58.12±9.45)歲，采用隨機(jī)方法分為治療組和對(duì)照組各88例。治療組男47例，女41例；年齡36～80(58.26±10.18)歲；合并高血壓22例，高脂血癥16例，冠心病12例，2型糖尿病13例。對(duì)照組男46例，女42例；年齡38～81(57.54±8.46)歲；合并高血壓24例，高脂血癥14例，冠心病11例，2型糖尿病14例，2組年齡、性別、病程、體重指數(shù)、血糖、糖化血紅蛋白、并發(fā)癥、平素血壓比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽訂知情同意書(shū)。

1．2入組標(biāo)準(zhǔn)急性腦梗死診斷符合《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2014》[1]，且均經(jīng)頭顱CT或MRI確診，并排除腦出血，且滿(mǎn)足以下條件：(1)年齡35～85歲；(2)首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間6～72 h；(3)NIHSS<25分；(4)無(wú)全身嚴(yán)重并發(fā)癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)不符合上述標(biāo)準(zhǔn)者；(2)心肝腎等多臟器功能衰竭；(3)伴其他器質(zhì)性病變?nèi)缒[瘤、甲亢等；(4)嚴(yán)重精神障礙者；(5)過(guò)敏體質(zhì)者。

1．3治療方法對(duì)照組按腦梗死常規(guī)治療，予抗血小板聚集、降脂、腦保護(hù)、對(duì)癥處理(控制血壓、血糖、腦水腫)等藥物，但未應(yīng)用其他治療腦梗死的中藥注射劑，療程14 d。治療組在對(duì)照組治療方案的基礎(chǔ)上加用注射用丹參多酚酸(天津天士力之驕藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，淡黃色凍干粉針，規(guī)格：每支含丹參多酚酸100 mg)，溶于0.9%氯化鈉注射液250 mL中，1支/支，1次/d，14 d為一療程，用藥期間嚴(yán)格控制滴速，每分鐘不高于2 mL。

1．4觀察指標(biāo)(1)觀察2組治療前后的血清炎癥因子(CRP、PCT、Lp-PLA2)水平濃度。Lp-PLA2水平濃度采用ELISA雙抗體夾心法，選用eBioscience公司檢測(cè)試劑盒；CRP采用免疫對(duì)比濁法、使用Immage 800型特定蛋白分析系統(tǒng)(美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司)，檢測(cè)試劑盒由貝克曼庫(kù)爾特商貿(mào)(中國(guó))有限公司提供；PCT采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)、使用Vidas型全自動(dòng)酶聯(lián)熒光分析儀(法國(guó)生物梅里埃公司)檢測(cè)，檢測(cè)試劑盒由梅里埃診斷產(chǎn)品(上海)有限公司提供。(2)參照腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，在用藥前和用藥后各進(jìn)行一次美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)及日常生活能力評(píng)定量表(BI)評(píng)分。(3)療效標(biāo)準(zhǔn)[2]：基本痊愈：癥狀體征恢復(fù)正常，生活自理；顯效：臨床癥狀明顯改善，肌力增強(qiáng)2 級(jí)以上；有效：臨床癥狀改善，肌力增強(qiáng)1 級(jí)；無(wú)效：癥狀無(wú)變化，功能無(wú)提高；惡化：癥狀加重或死亡。 總有效率=基本痊愈+顯效+有效/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2．1 2組治療前后Lp-PLA2、CRP、PCT水平濃度比較2組治療前后Lp-PLA2、CRP、PCT水平濃度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

2．2治療前后2組NIHSS評(píng)分、 BI評(píng)分比較2組NIHSS評(píng)分、BI評(píng)分均較治療前顯著改善；治療組較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表 2。

2．3 2組臨床療效對(duì)比治療組總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，經(jīng)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見(jiàn)表 3。

表1 2組治療前后Lp-PLA2 、CRP、PCT水平濃度變化比較Table 1 Comparison of the level of Lp-PLA2 、CRP and PCT before and after

表2 2組治療前后NHISS及BI評(píng)分比較分)Table 2 Comparison of the score of NHISS and BI of two groups before and after

表3 2組臨床療效比較 [n(%)]Table 3 The clinical efficacy between 2 groups after treatment [n(%)]

2．4不良反應(yīng)2組在治療前后檢測(cè)血、尿、糞三大常規(guī)，肝、腎功能、心肌酶譜、凝血試驗(yàn)、電解質(zhì)、常規(guī)12導(dǎo)聯(lián)心電圖、胸部正側(cè)位片，治療組3例出現(xiàn)肝功能轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，2例出現(xiàn)腎功能輕度異常，均3～5 d恢復(fù)正常，余未見(jiàn)明顯異常。

3 討論

腦梗死發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且年輕化趨勢(shì)日益明顯，成為目前我國(guó)成年人致死、致殘的主要原因，靜脈溶栓是腦梗死超早期的有效治療方法，但由于其治療時(shí)間窗窄及溶栓禁忌證，使其在臨床工作應(yīng)用中受到嚴(yán)重限制[3]。因此，超早期后的急性腦梗死主要治療原則為抗血小板聚集、降脂、改善側(cè)支循環(huán)、抑制炎癥反應(yīng)、清除氧自由基及神經(jīng)保護(hù)等綜合治療，以最大程度挽救受損腦細(xì)胞的功能。炎癥反應(yīng)可引起血管壁損傷，進(jìn)而活化血小板、促使血小板聚集、黏附，最終導(dǎo)致缺血性腦卒中，故抑制炎癥反應(yīng)是減少神經(jīng)細(xì)胞損傷的一項(xiàng)重要措施；血清炎癥因子成為目前腦梗死治療指標(biāo)中的一個(gè)新的靶點(diǎn)，逐漸被大家所關(guān)注，成為腦梗死的病情監(jiān)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的重要危險(xiǎn)因素[4-8]。

腦梗死具有一定的神經(jīng)細(xì)胞炎性損傷，刺激上皮細(xì)胞及肝分泌炎癥因子(如Lp-PLA2、CRP、PCT等)，其中，Lp-PLA2是一種新型炎癥反應(yīng)標(biāo)志物，是鈣離子非依賴(lài)型A2，其催化產(chǎn)生溶血卵磷脂及氧化型游離脂肪酸，促炎產(chǎn)物參與了動(dòng)脈硬化的各個(gè)階段，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及發(fā)展，研究顯示Lp-PLA2水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊性斑塊的穩(wěn)定性及腦梗死神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)[8-15]。CRP作為內(nèi)源性炎癥因子，可在肺泡上皮細(xì)胞炎性損傷中發(fā)揮介導(dǎo)性作用[16-18]；PCT作為細(xì)菌感染早期診斷性指標(biāo)，可靈敏的顯示感染狀況及其嚴(yán)重程度，有助于早期識(shí)別卒中后感染的發(fā)生[19-21]。

注射用丹參多酚酸為丹參提取的有效性部分，經(jīng)加工制成的中藥無(wú)菌粉針劑，丹參多酚酸具有改善血管內(nèi)皮功能、抑制血小板聚集、減輕炎性反應(yīng)、改善微循環(huán)、抗氧化損傷等多種作用[6，22-24]。本研究顯示，治療后2組NIHSS評(píng)分較治療前顯著降低，BI評(píng)分較治療前升高，治療組總有效率82.95%，對(duì)照組總有效率59.09%，治療組顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示注射用丹參多酚酸能有效降低急性腦梗死患者的神經(jīng)功能損傷程度[25-26]，有助于改善其預(yù)后。治療后2組CRP、PCT、Lp-PLA2水平均顯著低于治療前，且治療組上述觀察指標(biāo)顯著優(yōu)于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示注射用丹參多酚酸可顯著降低缺血性腦卒中患者血清炎癥因子水平，提示機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)程度減輕，減輕血管內(nèi)皮損傷，阻止缺血性腦卒中的形成及發(fā)展[27-28]。分析可能機(jī)制：(1)丹參多酚酸能促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)開(kāi)放，改善微循環(huán)，增加缺血區(qū)腦灌注[29-30]?；钛?、抗血小板聚集，降低血液黏度[31-32]；(2)清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化[33]；(3)防止細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載，抑制細(xì)胞凋亡[33-34]；(4)增強(qiáng)腦缺血后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及白介素10(IL-10)表達(dá)，抑制炎性反應(yīng)及腦保護(hù)作用[35-36]。治療期間，2組均未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)，提示注射用丹參多酚酸并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生。

注射用丹參多酚酸可通過(guò)多種機(jī)制改善腦梗死缺血區(qū)腦血流灌注、抑制炎癥反應(yīng)、腦保護(hù)等多種作用，促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[8.14]。故丹參多酚酸治療急性腦梗死安全有效，能有效改善神經(jīng)功能缺損、減輕炎癥反應(yīng)。本研究存在的不足是樣本量相對(duì)偏小，對(duì)臨床療效的統(tǒng)計(jì)分析可能會(huì)產(chǎn)生一定偏差，需今后進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。