2018年化學熱點回眸

鄭企雨

化學是研究物質的組成與結構、反應與機制、性質與功能的科學，化學通過創(chuàng)造新的分子改變世界。作為一門傳統(tǒng)學科，化學具有完備和嚴密的研究體系；在新的世紀，又與生命、醫(yī)學、材料、環(huán)境、能源等領域密切交叉、相互滲透，極大地拓展了自身發(fā)展空間。2018年，化學繼續(xù)在分子的創(chuàng)制、轉化、理論、性質等方面取得重大進展，同時機器學習等新技術給化學研究注入新的活力，生命、能源等領域的科學問題也吸引了越來越多化學研究者的興趣。

1 新分子創(chuàng)制

挑戰(zhàn)分子合成的極限是化學家最樂此不疲的事。從簡單的小分子到復雜的天然產物，從超穩(wěn)定的高溫陶瓷到只能存在幾飛秒的反應中間體，從保障健康的藥物到改變生活的材料等，化學家發(fā)現(xiàn)、設計、合成了數(shù)以千萬計的分子。

分子創(chuàng)制除了功能導向外，合成不同尋常的結構也受到科學界的青睞，如配位數(shù)最高的絡合物、最扭曲的芳香化合物、最長的單個分子等。2018年日本北海道大學Ishigaki等在最長的碳—碳單鍵上取得突破，他們利用奇妙的大位阻取代基效應，在新設計的六芳基乙烷分子上獲得了鍵長可達 1.806 ?的碳碳單鍵，約為常規(guī)碳碳單鍵鍵長的1.2倍，而分子內兩個碳原子間最短非共價鍵距離為1.802 ?。兩個碳上巨大的芳香取代基一方面通過空間排斥作用，使得碳碳單鍵盡可能長，同時又因為取代基的屏蔽，使得因太長而脆弱的碳碳單鍵不易受其他活性基團的進攻發(fā)生斷裂，此外取代基之間的弱相互作用還可以穩(wěn)定分子結構，防止碳碳單鍵自身的斷裂。

石墨烯是近十幾年來最熱門的碳材料，帶動了整個二維材料的發(fā)展。從分子水平“自下而上”的人工合成碳材料（富勒烯、碳納米管、石墨烯等）可以獲得多樣化的、精確的結構，從而具有不同尋常的性質，滿足進一步功能化、器件化的特定要求。西班牙加泰羅尼亞納米科學和納米技術研究所的Moreno與圣地亞哥德孔波斯特拉大學 Pe?a等，從小分子DP-DBBA出發(fā)，在高真空的金表面先通過烏爾曼偶聯(lián)聚合，再在更高溫度下環(huán)化和脫氫芳構化形成納米帶，最后經脫氫交叉偶聯(lián)，制備了有序納米孔陣列的石墨烯。這種孔狀的石墨烯具有半導體的性質，不同于普通石墨烯的零帶隙，可用于制造晶體管器件，也可用于分子篩分和傳感。

2 分子成像

通過X射線單晶衍射獲得分子結構是目前最為準確、直接的確定分子三維結構的方法，這種方法也廣泛應用于生物大分子如蛋白質的結構測定。冷凍電鏡技術則是近年來分子成像領域的重大突破，單顆粒冷凍電鏡技術現(xiàn)已達到原子分辨率水平。傳統(tǒng)的蛋白質結構測定，需要獲得高質量的單晶，再通過同步輻射來測定結構，單顆粒冷凍電鏡技術的發(fā)展降低了對蛋白質樣品的處理難度，這一技術也成為當今結構生物學最強大的研究利器。現(xiàn)在，同樣的原理也可用于化學小分子成像，美國加州大學洛杉磯分校Gonen、加州理工學院Stoltz團隊與瑞士保羅謝爾研究所Gruene團隊在同一時間，分別獨立報導了利用旋轉電子衍射技術測定小分子的三維結構，分辨率可達 1 ?以下，測試樣品可達到亞微米晶級別，整個過程可在幾分鐘內完成。這是小分子結構測定的重大突破，隨著軟硬件技術的發(fā)展，冷凍電鏡技術在未來，必將同光譜、核磁共振、單晶X射線衍射等技術一樣極大地推動化學的發(fā)展。

成像分辨率的高低對于表征結構、研究分子性質甚為關鍵，在化學與材料研究領域應用廣泛的掃描透射電鏡分辨率可達0.5 ?，這是通過高角度環(huán)形暗場技術實現(xiàn)的。通過疊層成像技術和電子顯微鏡像素陣列探測器，美國康奈爾大學Muller團隊獲得了0.39 ?的空間分辨率，這是電鏡分辨率的最高紀錄，這種技術還克服了高角度環(huán)形暗場技術需要高電子束能量的問題（電子束能量過高會破壞樣品），僅在80 keV下就能獲得二硫化鉬二維材料的高分辨圖像。

3 催化與反應

化學反應創(chuàng)造了數(shù)千萬種功能多樣的物質，支撐著人類社會的可持續(xù)發(fā)展和文明進步。催化是實現(xiàn)高效轉化的最重要途徑。當前催化與反應研究面臨著許多挑戰(zhàn)，例如新的化學鍵成鍵方式、廉價高效催化劑的研制、惰性分子在溫和條件下高附加值的轉化、綠色和原子經濟性的合成方法等。

人工固氮是化學化工領域的重大課題，將氮氣轉化為氨的Haber-Bosch法主要采用過渡金屬催化劑。德國維爾茨堡大學的Braunschweig發(fā)現(xiàn) 1價硼賓化合物可以結合氮氣分子并對其進行還原，首次實現(xiàn)了非過渡金屬活化氮氣的反應。硼賓中的硼既含有孤對電子，也有空余的 p軌道，從而能有效地結合與活化氮氣分子。該工作有望像受阻路易斯酸堿對一樣，開辟出新的催化體系。

重要化工原料的生產不僅影響下游的材料、電子等行業(yè)，也與經濟的可持續(xù)發(fā)展密切相關，重要性甚至可以上升到國家戰(zhàn)略安全的高度。丙烯腈被廣泛應用于合成纖維、合成橡膠及合成樹脂等，生產丙烯腈通常是采用丙烯氨氧化的方法。美國國家可再生能源實驗室的Beckham等以廉價的TiO2固體酸作為表面催化劑、3-羥基丙酸乙酯為原料，高效制備了丙烯腈。而 3-羥基丙酸乙酯可由木質纖維素經微生物轉化而得，從而建立了一條由可再生原料大規(guī)模生產丙烯腈的新工藝。

4 手性科學

手性是三維物體的基本屬性，如果一個物體不能與其鏡像重合，就稱為手性物體，這兩種互成鏡像的形態(tài)被稱為對映體。手性普遍存在于小分子、大分子及宏觀物質，其發(fā)展對人類社會的進步做出了巨大貢獻。今天人們使用的藥物絕大多數(shù)是手性藥物，因此研究手性分子、獲得或創(chuàng)造手性物質具有重要意義，是當代化學最重要的領域之一。2018年是手性研究頻頻取得突破的一年，從發(fā)現(xiàn)新類型的手性異構現(xiàn)象、顛覆教科書的手性合成方法、外場調控的手性分離、新穎的手性材料等，這些突破都給手性化學帶來重大的發(fā)展機遇。

上海大學、悉尼工程大學的Reimers與悉尼大學的 Crossley等提出了一種全新的構象異構類型，他們在化合物(BF)O(BF)-quinoxalinoporphyrin的 4個立體異構體中，發(fā)現(xiàn)了一種以前未被分類的構象異構形式，即由于中間橋聯(lián)B—O—B鍵角反轉導致的阻彎異構（akamptisomerization）。這種異構導致該化合物形成兩對對映體，二者之間的非對映轉換勢壘為104kJ/mol。類似于取代聯(lián)苯轉動受阻導致的立體異構，阻彎異構在剛性的平面大環(huán)體系中可能廣泛存在，其光電、催化等性質有待深入發(fā)掘。

絕大多數(shù)的手性化合物是碳中心手性，即飽和碳原子上所連接的4個基團不相同。作為非常經典的化學反應，飽和碳原子的親核取代通常會有兩種機制：SN1和SN2。前者由于形成平面的碳正離子中間體，被認為不可能獲得手性產物。哈佛大學 Jacobsen等利用手性氫鍵給體催化劑與 Lewis酸促進劑的協(xié)同作用，在低溫條件下穩(wěn)定了經SN1反應機制生成的碳正離子中間體，降低了重排、消除等副產物的生成幾率，通過手性催化劑的控制，成功實現(xiàn)了反應的高對映選擇性，獲得手性季碳化合物。該研究打破了教科書上 SN1反應不能用于手性合成的定論，巧妙地通過離子對機理解決了獲得高對映選擇性產物的難題，應用前景廣闊。

拆分外消旋體是獲得單一立體異構體的重要途徑。盡管不對稱催化技術發(fā)展迅猛，但實際的工業(yè)生產多數(shù)仍采用拆分的方法來制備手性化合物。最常用的拆分手段為結晶拆分方法，價格便宜且易大量生產。利用手性柱色譜進行拆分是實驗室通用的對映異構體分析手段，制備型的手性柱也可以獲得一定規(guī)模量的單一手性化合物，但成本較高。不論是不對稱催化、還是結晶和手性柱拆分，這些方法從原理上都是利用對映異構體在空間上的差別來區(qū)分的。以色列魏茨曼研究所Naaman和希伯來大學Paltiel等則從分子的磁性入手，利用手性誘導的自旋選擇性實現(xiàn)對映選擇性識別。手性分子的電荷再分布使其誘導電子自旋取向表現(xiàn)出對映選擇性，因此與垂直的磁化基底相互作用，兩個對映異構體表現(xiàn)出吸附能量的差異，這為手性分子的拆分開辟了一種全新的途徑。

除了藥物之外，手性材料是手性科學研究的一個新的生長點。隨著在分子層次的手性控制取得突破性進展，科學家們開始關注超越分子層次的手性控制。其中最為突出的是手性液晶材料，尤其是藍相液晶材料。韓國首爾大學Nam和浦項工程大學 Rho等利用手性氨基酸和肽控制金納米顆粒的生長，由于納米顆粒表面與手性氨基酸和肽的界面相互作用具有對映選擇性，導致了納米顆粒不同手性的高指數(shù)晶面具有不同的生長速率，最終能夠得到單一手性三維金納米顆粒。這種方法本質上是將有機小分子的手性轉移到數(shù)百納米尺寸的無機顆粒上，所制備的金納米顆粒具有很強的手性等離子基元光學活性，可望用于制造等離子超材料。

5 機器學習與人工智能化學

機器學習和人工智能成為今天科學家和技術開發(fā)人員津津樂道的話題，其來勢兇猛，影響深遠，不僅能方便人們的生活，還有可能改變整個人類社會數(shù)千年來的整體架構和道德倫理。在化學領域，機器學習的影響力也逐漸在顯現(xiàn)。利用機器學習，化學家能預測分子的性質、探索新的反應、優(yōu)化合成的路線，從而擺脫枯燥乏味、“危險的”實驗室工作，更加有目的、有效地創(chuàng)制新物質。

默克公司的 Dreher與美國普林斯頓大學的Doyle等利用機器學習算法——隨機森林算法，通過高通量試驗獲得的大量Buchwald-Hartwig反應數(shù)據訓練后，能準確預測具有多維變量的碳氮鍵偶聯(lián)反應表現(xiàn)。比起常規(guī)的線性回歸分析，這種算法具有更高的預測準確性，而且還能適用于較少樣本的訓練或樣本之外的預測，因此對于合成化學家來說非常實用。

合成化學家在實驗室通常將不同的反應物混在一起，在一定條件下轉化后，分析所得到的產物，看看有沒有自己所期望的東西，然后再優(yōu)化條件或是把原來的想法扔進“廢紙簍”。英國格拉斯哥大學Cronin等設計的機器人可以替代合成化學家們進行這種常識性的操作，通過開發(fā)的新的機器學習算法控制有機合成機器人，并將之與質譜、核磁、紅外等分析工具相連，在完成實驗后，機器人對獲得的數(shù)據進行“思考”，再決定下一步將如何進行。這種機器人已經初步具備了自己發(fā)現(xiàn)新反應、合成新分子的能力，其發(fā)展勢必給傳統(tǒng)實驗室合成研究帶來沖擊。

6 化學與生命科學交叉

生命本質上是由一個個功能分子組裝而成的，因此化學與生命科學密不可分。不論是生物化學這樣的傳統(tǒng)學科，還是近20年發(fā)展迅猛的化學生物學，都是化學與生命科學交叉的重要地帶。從化學的角度來看，與生命科學交叉，一方面可以通過外源的化學物質、化學方法或途徑，在分子層面上對生命體系進行精準和動態(tài)的修飾、調控和闡釋；另一方面，也可以通過對生物體系的理解和駕馭來推動化學學科自身的發(fā)展與創(chuàng)新。

2018年度諾貝爾化學獎獲獎者之一、美國加州理工學院的 Arnold長期從事的酶定向進化就屬于化學與生命科學的交叉前沿領域。通過對含血紅素輔基的蛋白質的定向進化方法改造，他們實現(xiàn)了自然界酶不能發(fā)生的碳硅鍵和碳硼鍵形成反應。2018年，該團隊利用對細胞色素P450的酶的定向進化，又實現(xiàn)了高張力雙環(huán)丁烷和環(huán)丙烯的合成，這對傳統(tǒng)的有機合成來說是很困難的。此外，針對廉價金屬鐵催化卡賓的碳氫插入反應，他們對不同的血紅素蛋白及突變體進行篩選，再經過多輪定向進化，獲得了具有較好催化活性、高產率和高立體選擇性的酶，還能直接利用表達此突變蛋白的細胞作為催化劑進行卡賓的碳氫插入反應。定向進化作為合成生物學的重要技術，將對綠色化學的發(fā)展產生重大推動作用。

美國伊利諾伊大學香檳分校Lu同樣關注酶的改造，采用的是體外重構的方法，他們將鐵硫簇基團引入細胞色素 C過氧化物酶，構造了亞硫酸鹽還原酶的結構與功能模擬物，其具有天然酶的光譜和結合性質，并且亞硫酸鹽的還原能力比天然酶高。他們利用人工合成的金屬蛋白酶實現(xiàn)了化學催化劑難以完成的多電子氧化還原反應。

雖然生命個體的演化主要取決于遺傳基因的序列，但其復雜性和多樣性無法僅由“中心法則”解釋。蛋白質的翻譯后修飾就是生命過程中一種普遍存在的調控方式，其重要的生理價值和病理意義已得到了人們的廣泛認同和重視。在特定的位點對蛋白質進行人工修飾和標記，就可以原位研究和調控蛋白質的功能。蛋白質修飾的化學反應需要具有很好的生物兼容性、反應快、選擇性和產率高，“點擊化學”就是這樣一類被廣泛應用的反應。與通常在活性的氨基酸上修飾或者通過基因密碼子拓展引入非天然氨基酸的方法不同，劍橋大學Gaunt等報道了一種在蛋氨酸上的標記方法，通過蛋氨酸上的硫醚與高價碘試劑的親核反應，得到重氮锍結構的產物再進行二次修飾，該方法具有很好的拓展空間。

化學在生命科學領域的應用主要是分析和檢測。隨著新技術的發(fā)展，原位、實時、快速、精準地獲取分子信息成為理解生命過程的重要手段，并對疾病的早期診斷帶來極大的促進，造福人類健康。日本國立長壽醫(yī)療研究中心Yanagisawa等以血液中的 Aβ相關肽作為生物標志物，通過免疫沉淀-質譜聯(lián)用方法測定多個Aβ相關肽的水平，高達 90%的準確率預測大腦中的Aβ負擔，從而實現(xiàn)阿爾茨海默病的診斷。

7 化學與材料科學交叉

多孔材料在催化、分離、能源等領域具有重要的用途，從無機的分子篩到有機-無機雜化的框架結構（金屬有機框架材料 MOF/沸石咪唑酯骨架結構材料ZIF），再到純有機的框架結構（共價有機骨架材料COF），這些有著固定孔尺寸、確定晶體結構的多孔材料，構效關系清楚，性能易于調控和拓展，受到化學和材料學家的青睞。自2005年第一例利用可逆的硼氧鍵合成晶態(tài)有機框架結構以來，COF發(fā)展迅猛，被用于催化、傳感、吸附分離、光電能源等領域。盡管絕大多數(shù)的COF通過粉末X射線衍射證明了具有較好的晶態(tài)和規(guī)整的孔結構，獲得足夠大的單晶仍然是艱巨的挑戰(zhàn)。蘭州大學王為、北京大學孫俊良、加州大學伯克利分校Yaghi等，采用輔助試劑交換的方法控制亞胺鍵的成鍵速度，增加成鍵的可逆性，使得晶體生長時有足夠的時間來自我糾正缺陷，獲得了滿足單晶X射線衍射測試要求的大尺寸高質量單晶，首次實現(xiàn)了基于亞胺鍵的三維COF單晶生長和解析。該方法不僅解決了結構問題，更為獲得可重復、高質量的COF材料提供了重要的思路，有助于COF研究拓展到其他化學鍵體系中。

化學在創(chuàng)造了新物質改善人們生存條件的同時，也給地球帶來新的麻煩?！鞍咨本褪亲畹湫偷膯栴}。大量的高分子材料難以被自然降解，嚴重污染水源、土壤和大氣。化學家既然打開了“潘多拉的盒子”，就有責任去解決這些問題。美國科羅拉多州立大學Chen等通過設計特定的單體，制備了在容易實現(xiàn)的條件下可降解的塑料。他們設計的單體為在α和β位具有反式環(huán)稠合的 γ-丁內酯衍生物，使用極少量的催化劑，就能在室溫、無溶劑條件下高效地發(fā)生聚合反應。合成的高分子塑料不僅性能優(yōu)良，還可以熱解或化學降解為原始單體，并進行多次的循環(huán)利用。

8 中國化學的2018年

化學是中國基礎研究的優(yōu)勢學科，2013年以來每年發(fā)表的論文數(shù)已居世界第一，且與其他國家的差距還在擴大，這主要得益于科研經費的穩(wěn)定增長和一支龐大的從事化學基礎研究隊伍。中國化學家提出的聚集誘導發(fā)光、單原子催化概念、合成的石墨炔二維碳材料、構建的非富勒烯有機太陽電池等極具特色，發(fā)展的煤制油、合成氣催化轉化等技術在能源領域也有重大戰(zhàn)略意義。

2018年中國化學研究再上新臺階，在多個領域產出了重大的成果，改變了過去零星出現(xiàn)的狀況。代表性的成果包括：在化學反應機制與理論領域，北京大學江穎、徐莉梅、高毅勤、北京大學/中國科學院王恩哥等首次得到了水合鈉離子的原子級分辨圖像，并發(fā)現(xiàn)了一種水合離子輸運的幻數(shù)效應，復旦大學周鳴飛、德國馬德堡大學 Frenking等觀察到類似過渡金屬的堿土金屬八羰基化合物，中國科學技術大學王興安、中國科學院大連化學物理研究所孫志剛、張東輝和楊學明等首次觀測到化學反應中的“幾何相位”效應；在合成化學領域，上海師范大學趙寶國、中國科學院成都有機化學研究所袁偉成等利用羰基催化的策略實現(xiàn)了仿生的不對稱曼尼希反應，南方科技大學譚斌、美國加州大學洛杉磯分校 Houk等首次實現(xiàn)了催化不對稱的四組分Ugi反應，上?？萍即髮W左智偉等發(fā)展了可用于光促進甲烷轉化的廉價、高效的鈰基催化劑和醇催化劑的協(xié)同催化體系；在材料化學領域，北京科技大學邢獻然、陳駿等通過相界面應變制備出巨大極化的超四方薄膜，中國科學院上海應用物理研究所樊春海、美國亞利桑那州立大學顏顥等利用框架核酸誘導策略實現(xiàn)了精確可控的 DNA-二氧化硅固態(tài)納米結構制備，東南大學游雨蒙和南昌大學/東南大學熊仁根等發(fā)現(xiàn)了一類17種新型全有機鈣鈦礦鐵電體；在環(huán)境化學領域，復旦大學王琳等在城市大氣環(huán)境大氣新粒子形成研究方面取得重要進展；在化學工程領域，華南理工大學李映偉、美國德克薩斯大學圣安東尼奧分校陳邦林等制備了高度有序、大孔、單晶的穩(wěn)定 MOFs材料，太原理工大學李晉平、美國國家標準與技術研究院Zhou W、美國德克薩斯大學圣安東尼奧分校陳邦林等利用Fe-MOF實現(xiàn)了乙烷/乙烯分離。

2018年中國科學院上海有機化學研究所馬大為、南開大學周其林和四川大學馮曉明，因在發(fā)明新催化劑和新反應方面的創(chuàng)造性貢獻，獲得了2018未來科學大獎物質科學獎。

9 結論

化學的核心任務是實現(xiàn)化學合成、過程及功能的精準控制和規(guī)律認知。通過與其他學科的交叉融合，化學不斷發(fā)現(xiàn)新問題、發(fā)展新方法、開辟新方向。此外化學研究還需要面向社會，服務經濟發(fā)展、國家安全。2018年化學的重要進展很多，本文主要集中在分子的性質、創(chuàng)造和轉化等方面，難免掛一漏萬；其他如納米、光電功能材料等因篇幅所限更是未著墨太多，甚為遺憾。2019年化學一定會有更多令人眼前一亮的成果出現(xiàn)，也期待中國化學更大的原創(chuàng)性突破。

（摘自《科技導報》2019年第1期）