MPE對厄洛替尼治療NSCLC效果的影響

陳兆紅 趙 雷

肺癌屬于臨床常見的惡性腫瘤之一，有近4/5患者為非小細胞肺癌，其中非小細胞肺癌患者中70%就診時已處于晚期，伴有胸腔積液(malignant pleural effusion,MPE)，這類患者5年生存率較低，僅為10%左右。晚期非小細胞肺癌患者主要采取化學(xué)藥物治療，近年來靶向治療藥物在臨床廣泛應(yīng)用，可以明顯改善患者生活質(zhì)量，延長生存時間[1]。惡性胸腔積液是多數(shù)患者在就診時已經(jīng)出現(xiàn)的并發(fā)癥，大量的胸腔積液會嚴(yán)重影響患者呼吸功能，導(dǎo)致不良預(yù)后的發(fā)生，不加控制惡性胸腔積液的患者往往在數(shù)月甚至半年左右因為原發(fā)肺癌或者惡性消耗而死亡[2]。為了觀察惡性胸腔積液對于臨床采取厄洛替尼治療非小細胞肺癌患者臨床療效的影響，我院進行了觀察分析，現(xiàn)匯報如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院采用厄洛替尼治療的NSCLC患者79例，收集時間2012年6月至2015年12月，根據(jù)患者是否伴有MPE分為MPE組35例、非MPE組44例。

MPE組中男性21例、女性14例，年齡43～77歲，平均(56.7±9.0)歲，美國東部腫瘤協(xié)作組織(ECOG)評分：0分7例、1分11例、2分17例；病理學(xué)類型：鱗癌2例、非鱗癌33例，TNM分期：ⅢB期4例、Ⅳ期31例。非MPE組，男性26例、女性18例，年齡42～79歲，平均(58.0±11.2)歲，ECOG評分：0分5例、1分16例、2分23例；病理學(xué)類型：鱗癌3例、非鱗癌41例，TNM分期：ⅢB期7例、Ⅳ期37例。2組患者的年齡、性別、病理學(xué)類型、ECOG評分、TNM分期比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2 納入排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①所有NSCLC患者均經(jīng)過病理學(xué)檢測證實，EGFE突變檢測陽性；②年齡范圍18～79歲；③患者接受厄洛替尼治療時間≥3個月；④TNM分期：ⅢB期～Ⅳ期；⑤ECOG評分：0～2分；⑥納入研究對象的各項資料完整。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①患者出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)；②合并其他部位腫瘤接受過放化療治療；③伴有免疫功能缺陷；④未能接受隨訪的患者或失訪的患者。

1.3 治療方法

采用CT或者超聲進行定位，胸腔穿刺留置S型引流管進行閉式引流，首次引流量控制在1 000 ml內(nèi)，根據(jù)情況逐漸增加引流量，直至CT或者超聲提示積液消失。同時給予患者厄洛替尼進行治療，厄洛替尼(Roche Registration Ltd生產(chǎn)，藥品批準(zhǔn)文號：H20120102，藥品批號：20160519)150 mg/日，至少在飯前1 h或飯后2 h服用，持續(xù)用藥直到疾病進展或出現(xiàn)不能耐受的不良反應(yīng)。臨床根據(jù)患者病情給予糾正貧血、酸堿失衡等對癥處理，必要時進行營養(yǎng)支持治療。

1.4 臨床療效評價

近期療效：參照RECIST實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)分為：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進展(PD)。CR：可見病灶完全消失，維持一個月以上；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達到50%以上；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現(xiàn)1個或多個病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%。總有效率=(CR+PR)/本組樣本量×100%。

對比2組患者治療前、治療3個月后的血清腫瘤標(biāo)志物：癌胚抗原(CEA)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC-Ag)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的水平。

對比2組患者的無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)的差異。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 2組患者近期療效比較

MPE組的總有效率為60.00%，與非MPE組患者的75.00%比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.028，P=0.154),見表1。

表1 2組患者近期療效比較/例

2.2 2組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平變化比較

治療前，MPE組和非MPE組患者的血清VEGF、SCC-Ag、NSE、CEA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，2組患者的血清VEGF、SCC-Ag、NSE、CEA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3個月后，2組患者的血清VEGF、SCC-Ag、NSE、CEA水平較治療前均顯著降低(P<0.05)；見表2。

2.3 2組患者隨訪情況比較

2組患者的隨訪時間8～24個月，MPE組患者的PFS時間14.0個月，顯著低于非MPE組患者的18.0個月(Z=13.328,P=0.000<0.05)；截止隨訪24個月，MPE組存活6例(17.14%)、非MPE組存活14例(31.82%)，2組的生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.220，P=0.136>0.05)；MPE組患者的OS時間16.0個月，顯著低于非MPE組患者的20.0個月(Z=12.053,P=0.001<0.05)。見圖1、圖2。

表2 2組患者血清腫瘤標(biāo)記物水平變化比較

圖1 2組患者的PFS函數(shù)圖

圖2 2組患者的OS函數(shù)圖

3 討論

肺癌屬于人類常見的惡性腫瘤之一，是嚴(yán)重威脅人類健康的主要疾病，發(fā)病率和死亡率位居男性惡性腫瘤的首位，非小細胞肺癌占到了肺癌發(fā)病率的85%，發(fā)病初期癥狀不明顯，給早期診斷帶來一定的困難，多數(shù)患者確診時已經(jīng)發(fā)生了遠處轉(zhuǎn)移，因此肺癌5年生存率較低[3-4]。晚期非小細胞肺癌主要采取以化療為主的綜合方案治療，但是由于化療藥物靶向性低，殺傷腫瘤細胞同時對正常細胞具有很大殺傷作用，因此產(chǎn)生較為嚴(yán)重的副作用，限制了化療藥物使用劑量。近年來特異性針對腫瘤細胞的治療一直是臨床研究重要方向，隨著分子生物學(xué)技術(shù)和細胞遺傳學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展，分子靶向治療得到了越來越廣泛的應(yīng)用，分子靶向治療指的是針對參與腫瘤發(fā)生發(fā)展過程細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與其他生物學(xué)途徑的治療方法[5-6]。研究發(fā)現(xiàn)表皮生長因子受體屬于原癌基因c-erbB1表達產(chǎn)物，是表皮生長因子受體家族成員，具有酪氨酸激酶活性，能夠促進細胞分裂增殖，在多種腫瘤細胞中高表達，表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑可以影響細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用從而發(fā)揮抑癌效果，因此在晚期非小細胞腫瘤中發(fā)揮了重要治療效果[7-8]。EGFR屬于酪氨酸激酶的ErbB 家族受體，廣泛分布于哺乳動物的上皮細胞、成纖維細胞、角質(zhì)細胞等細胞的表面，它高表達后通過信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，參與腫瘤細胞增殖、侵襲及血管生成，EGFR-TKIs 正是在細胞內(nèi)與 ATP 競爭結(jié)合相應(yīng)的活性區(qū)域，進而抑制 EGFR的磷酸化及其下游信號通路的傳導(dǎo)，達到治療腫瘤的目的[9-10]。本研究選擇了厄洛替尼進行治療，以EGFR作為作用靶點，通過和ATP競爭性結(jié)合在ATP結(jié)合位點抑制了EGFR-TKIs活性，已經(jīng)成為治療非小細胞肺癌二線治療的首選藥物[11]。

雖然厄洛替尼已經(jīng)證實在非小細胞肺癌中療效尚可，但是研究發(fā)現(xiàn)有近一半左右肺癌患者會并發(fā)惡性胸腔積液，主要是由于腫瘤局部浸潤造成了淋巴管、血管阻塞，導(dǎo)致了回流障礙，腫瘤細胞釋放了炎癥因子造成了患者胸膜、肺部毛細血管通透性增加，血管、淋巴管內(nèi)的物質(zhì)滲透出胸膜腔[12]。研究發(fā)現(xiàn)大量的胸腔積液會壓迫肺臟，容易造成患者呼吸功能障礙，影響了患者生活質(zhì)量。惡性胸腔積液生長迅速，不容易掌握，在很長一段時間采取全身化療或者單純引流治療效果不理想，因此合并有效胸腔積液患者能否從厄洛替尼治療中獲益值得研究證實[13-14]。傳統(tǒng)的胸腔引流術(shù)、胸腔灌注治療等方案均屬于有創(chuàng)操作，因此需要尋求更為安全可靠的治療方法。由于惡性腫瘤轉(zhuǎn)移機制尚不明確，但是研究發(fā)現(xiàn)惡性胸腔積液同胸膜腔惡性腫瘤轉(zhuǎn)移與縱膈腫瘤壓迫導(dǎo)致淋巴和血管阻塞有關(guān)，最終形成了漿膜胸腔積液。肺癌患者MPE由于臟層胸膜動脈受到侵犯和瘤栓形成，或者外周腫瘤直接侵犯導(dǎo)致，厄洛替尼可以讓肺癌患者體內(nèi)腫瘤細胞出現(xiàn)大面積凋亡，抑制了血管生成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移[15]。本研究顯示，MPE組的總有效率與非MPE組患者比較，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，說明是否合并有胸腔積液對厄洛替尼治療非小細胞肺癌近期療效影響不大。治療3個月后，2組患者的血清VEGF、SCC-Ag、NSE、CEA水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療3個月后，2組患者的血清VEGF、SCC-Ag、NSE、CEA水平較治療前均顯著降低，說明是否合并有胸腔積液對厄洛替尼治療非小細胞肺癌患者腫瘤標(biāo)志物影響不大，患者腫瘤標(biāo)志物均出現(xiàn)明顯下降。對遠期治療效果隨訪發(fā)現(xiàn)，MPE組患者的PFS時間顯著低于非MPE組患者，截止隨訪24個月，MPE組患者的OS時間顯著低于非MPE組患者，說明在生存期方面，合并胸腔積液患者采取厄洛替尼治療非小細胞肺癌的生存期短于不合并胸腔積液患者。本研究優(yōu)勢在于觀察胸腔積液對于厄洛替尼治療非小細胞肺炎效果的影響提供了一定的依據(jù)，但是由于納入病例有限，未能開展多中心大樣本量研究分析，今后還有待進一步深入觀察。本研究提示對于合并有胸腔積液患者如果無生命危險，可以直接嘗試給予厄洛替尼治療，但是如果病情緊急或者改善不佳則應(yīng)配合局部穿刺置管引流，對于無法耐受穿刺等有創(chuàng)操作的患者增加了新的治療方案。

綜上所述，伴有MPE對厄洛替尼治療NSCLC患者的近期療效影響不明顯，但是對患者遠期預(yù)后具有顯著的不良影響。