血府逐瘀膠囊對(duì)阿司匹林抵抗心肌梗死患者PCI術(shù)后血小板聚集和不良心血管事件的影響

王亞紅

（河南省中醫(yī)院，河南 鄭州 450002）

經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（PCI）是目前治療心肌梗死的常用手段，可重建心肌血運(yùn)，快速恢復(fù)心肌灌注，術(shù)后通常配合應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療方案避免再次心肌梗死，減少術(shù)后再狹窄發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。阿司匹林系心血管疾病二級(jí)預(yù)防常用藥物，有明顯抗血小板聚集作用，較多臨床研究證實(shí)，阿司匹林可減少高?；颊咝脑葱遭?、腦卒中、心肌梗死的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。但其中少部分在規(guī)律應(yīng)用阿司匹林后，無(wú)法有效抑制血小板活性，存在血小板聚集表現(xiàn)，伴心血管事件發(fā)生，稱(chēng)為阿司匹林抵抗（AR）現(xiàn)象[4]。當(dāng)前對(duì)存在AR的心肌梗死患者尚缺乏確切的治療手段。尋求能替代阿司匹林抗血小板聚集且出血風(fēng)險(xiǎn)較低的藥物是改善行PCI心肌梗死患者預(yù)后的重要課題。血府逐瘀膠囊主要成分為桃仁、紅花、川芎、枳殼、芍藥等，是臨床常用理血?jiǎng)?，具有行氣止痛、活血化瘀之效，早期臨床研究已證實(shí)血府逐瘀膠囊治療胸痹的療效肯定[5]，但對(duì)存在A的心肌梗死患者的臨床干預(yù)效果尚未見(jiàn)報(bào)道。為探討血府逐瘀膠囊對(duì)AR心肌梗死患者PCI術(shù)后血小板聚集及不良心血管事件發(fā)生率的影響，現(xiàn)對(duì)本院收治的90例患者展開(kāi)對(duì)照研究，報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2013年3月—2016年1月我院收治的90例AR心肌梗死患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡＞50歲；經(jīng)冠脈造影確診為冠心病，包括ST段抬高型及非ST段抬高型心肌梗死；均完成PCI治療；心功能Ⅰ～Ⅲ級(jí)；規(guī)律服用阿司匹林治療超過(guò)1個(gè)月，采用花生四烯酸（AA）、二磷酸腺苷（ADP）、膠原（COL）誘導(dǎo)劑測(cè)定血小板聚集率滿足AR診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；知情且自愿簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有哮喘史者；阿司匹林過(guò)敏者；既往有PCI手術(shù)史者；合并嚴(yán)重肝腎功能障礙者；合并血液系統(tǒng)疾病者；入組4周內(nèi)服用非阿司匹林抗血小板藥物、抗凝藥物或肝素者；合并嚴(yán)重精神疾病者；有抗凝、抗血小板禁忌癥者；合并無(wú)法控制高血壓者；嚴(yán)重左室功能不全者。按隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組與觀察組，各45例。對(duì)照組男26例，女19例；年齡53～79歲，平均年齡（65.9f7.1）歲；合并糖尿病24例，高血壓28例，高膽固醇血癥32例；其中ST段抬高型心肌梗死21例，非ST段抬高型心肌梗死24例。觀察組男27例，女18例；年齡52～78歲，平均年齡（66.3f7.4）歲；合并糖尿病23例，高血壓29例，高膽固醇血癥30例；其中ST段抬高型心肌梗死22例，非ST段抬高型心肌梗死23例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

兩組均完成PCI治療。對(duì)照組術(shù)后給予常規(guī)冠心病二級(jí)預(yù)防，阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)：H20160684），100 mg，po，qd；硫酸氫氯吡格雷片（賽諾菲（杭州）制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20056410），75 mg，po，qd；阿托伐他汀鈣片（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20051408），20 mg，po，qd，酌情應(yīng)用降壓及β受體阻滯劑，并督促患者戒煙。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用血府逐瘀膠囊（天津宏仁堂藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z12020223）治療，1.2 g，po，tid。均持續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

①血小板聚集率。兩組治療前、治療8周后抽取外周靜脈血5 mL，采用全血電阻抗法，應(yīng)用PACKS-4型四通道血小板聚集儀測(cè)定AA、ADP、COL誘導(dǎo)劑下患者血小板聚集率，試劑盒均購(gòu)自美國(guó)Sigma公司，嚴(yán)格參照試劑盒使用說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作。②炎癥指標(biāo)。治療前、治療8周后留取外周靜脈血標(biāo)本，采用膠乳增強(qiáng)免疫比濁法測(cè)定血清胱抑素C（CysC）水平，試劑盒購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司；采用膠體金法測(cè)定肌鈣蛋白I（cTnI）水平，試劑盒購(gòu)自杭州普望生物技術(shù)有限公司；采用放射免疫法測(cè)定高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）水平，試劑盒購(gòu)自上海生工生物工程有限公司。③脂代謝指標(biāo)。采用酶法測(cè)定血清總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，試劑盒均購(gòu)自南京建成生物科技有限公司。④血液流變學(xué)。采用MVIS 2035型全自動(dòng)血液流變學(xué)分析儀測(cè)定治療前、治療8周后患者全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平。⑤安全性監(jiān)測(cè)。統(tǒng)計(jì)兩組治療期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。⑥隨訪。兩組均隨訪1年，統(tǒng)計(jì)隨訪期間再次血運(yùn)重建、腦卒中、再次心肌梗死、再發(fā)心絞痛、全因死亡、出血事件等不良心血管事件發(fā)生率，診斷均參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì)通過(guò)的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[7]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以“”表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分?jǐn)?shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后血小板聚集率比較

治療前兩組AA、ADP、COL誘導(dǎo)血小板聚集率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，觀察組上述血小板聚集率較治療前降低，且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

2.2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較

治療前兩組CysC、cTnI、hs-CRP水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組上述因子水平較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表1 兩組治療前后血小板聚集率比較

表2 兩組治療前后炎癥指標(biāo)比較

2.3 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較

治療前兩組脂代謝指標(biāo)水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組TC、TG、LDL-C較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

2.4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

治療前兩組血液流變學(xué)指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療8周后，兩組全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平較治療前均降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

2.5 兩組藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生率比較

觀察組發(fā)生胃腸道反應(yīng)4例，頭暈2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為13.33%；對(duì)照組胃腸道反應(yīng)5例，頭暈3例，皮疹1例，貧血1例，肝損害1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為24.44%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=1.813，P＞0.05）。

表3 兩組治療前后脂代謝指標(biāo)比較

表4 兩組治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.6 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較

隨訪1年期間，觀察組再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛、出血事件發(fā)生率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.939、6.049、4.939，P＜ 0.05），見(jiàn)表 5。

表5 兩組不良心血管事件發(fā)生率比較

3 討論

心肌梗死PCI治療指南中強(qiáng)調(diào)，患者術(shù)后需長(zhǎng)期應(yīng)用阿司匹林+氯吡格雷雙抗血小板治療方案，有助于降低術(shù)后缺血事件發(fā)生率[8]。但阿司匹林的藥物反應(yīng)性存在個(gè)體差異，部分患者治療依從性較好，用藥規(guī)律、規(guī)范卻無(wú)法達(dá)到滿意的治療效果，呈現(xiàn)藥物低反應(yīng)性，出現(xiàn)AR，增加PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。目前尚未明確AR的確切機(jī)制，一般認(rèn)為個(gè)體對(duì)阿司匹林反應(yīng)性的差異與環(huán)氧合酶核苷酸基因多態(tài)性有關(guān)[10]。也有研究者表示，吸煙、脂代謝異常、高齡等均對(duì)AR的發(fā)生有一定的影響[11]。指南建議對(duì)存在AR的患者最佳治療策略為替換新型抗血小板藥物治療，但隨著“雙聯(lián)”“三聯(lián)”抗血小板藥物治療方案的應(yīng)用，不良反應(yīng)逐漸增多，患者出血事件發(fā)生率增加。因此選擇安全、有效的抗血小板治療藥物，改善心肌梗死AR已成為目前心血管疾病防治領(lǐng)域的重點(diǎn)課題。

Binderup HG等[12]提出，以黃芪、丹參、川芎、紅花為主要配方的益氣活血方可降低血小板最大聚集率與黏附率。血府逐瘀膠囊藥物組成包括桃仁、紅花、赤芍、川芎、枳殼、柴胡、當(dāng)歸、桔梗、地黃、甘草、牛膝等，是常用的中藥復(fù)方制劑，方中紅花、桃仁為君藥，有通絡(luò)止痛、活血化瘀之效；當(dāng)歸、川芎、赤芍、地黃、牛膝等為臣藥，可通痹止痛，活血化瘀；桔梗、柴胡、枳殼等為佐藥，可宣肺通氣、疏肝解郁、調(diào)理氣機(jī)、載藥上升等；甘草為使藥，可調(diào)和諸藥。諸藥合用共奏行氣止痛、活血化瘀之效。動(dòng)物試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，血府逐瘀膠囊可改善動(dòng)脈粥樣硬化大鼠的微循環(huán)，減少紅細(xì)胞聚集[13]。藥理學(xué)研究表明，血府逐瘀膠囊可改善冠脈血供，增加冠脈血流，擴(kuò)血管，糾正心肌缺血，抑制二磷酸腺苷對(duì)血小板的激活作用[14]。

本研究中，兩組AR心肌梗死患者PCI術(shù)后均應(yīng)用雙聯(lián)抗血小板治療，觀察組加用血府逐瘀膠囊，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療8周后，觀察組AA、ADP、COL誘導(dǎo)血小板聚集率均明顯低于對(duì)照組，其機(jī)制可能為血府逐瘀膠囊抑制血小板活化及聚集，降低凝血酶原活性，改善AR。

CysC系反映心血管疾病患者血漿同型半胱氨酸水平的敏感指標(biāo)，CysC表達(dá)水平上調(diào)通常提示預(yù)后不良；cTnI、hs-CRP為提示心肌受損及機(jī)體炎癥損傷的敏感因子，與心血管患者近遠(yuǎn)期預(yù)后均存在關(guān)聯(lián)；脂質(zhì)表達(dá)上調(diào)為引起動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成及粘附的重要危險(xiǎn)因素；血液黏度、全血黏度及纖維蛋白原為反映血液粘附、聚集程度的有效指標(biāo)，血液黏度上升提示血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增加。本研究結(jié)果顯示，治療8周后，觀察組CysC、cTnI、hs-CRP、TC、TG、LDL-C及全血黏度、血漿黏度、纖維蛋白原水平較治療前均降低，且低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示血府逐瘀膠囊可減輕炎癥反應(yīng)，改善心肌受損，抑制血小板聚集，降低血液黏度。此外，進(jìn)行安全性監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，兩組藥物治療不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，肯定了加用血府逐瘀膠囊的安全性。進(jìn)行1年隨訪發(fā)現(xiàn)，觀察組再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛、出血事件發(fā)生率均低于對(duì)照組，表明加用血府逐瘀膠囊可降低AR心肌梗死患者PCI術(shù)后不良心血管事件發(fā)生率。

綜上所述，血府逐瘀膠囊可降低AR心肌梗死患者PCI術(shù)后血小板聚集率，下調(diào)血脂、炎癥指標(biāo)及血液黏度水平，減少不良心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性高。